前言
子宮肌瘤（也稱為子宮平滑肌瘤）是子宮肌層最常見的良性腫瘤，在女性中患病率> 70％，子宮肌瘤的增長明確取決於性激素。這通常與經期大量月經出血（導致痛經；即骨盆疼痛和壓力以及貧血）有關。儘管有大量女性患有平滑肌瘤的風險（約20-50％的育齡婦女），但臨床可用的治療選擇卻十分有限。子宮肌瘤相關疼痛的對症治療（止痛藥）和主要控制（嚴重）出血症狀的藥物通常為口服避孕藥或hGnRH-R I功能性拮抗劑，而後者被廣泛用於控制雌激素依賴性惡性卵巢癌和乳腺癌的生長。但是，考慮到更年期症狀的誘發和對骨礦化的影響，目前使用的hGnRH-R阻滯劑還不完全適合長期治療。因為該受體在促性腺激素LH和FSH的產生中起著核心作用，因此在大多數情況下，hGnRH-R信號的完全拮抗作用會導致雌激素的產生被完全阻斷，從而導致雄激素的過量轉化。所以，早期的治療方案通常需要雌激素補充治療，以在治療患者時充分控制和預防更年期副作用
針對子宮肌瘤，現在已有兩種小分子 GnRH-R拮抗劑上市，即瑞格列克（TAK-385，武田）和Elagolix（NBI- 56418 Na）。此外，elagolix（AbbVie）正在II期臨床試驗中，用於治療多囊卵巢症候群（PCOS）。下圖是它們的化學結構，以及一些已報導的特性。迄今報導的這些化合物以較高劑量給藥時，都需要使用雌激素加回療法（ABT），這最可能的原因是化合物的實際PK / PD特性。因此，這些藥物仍不能完全滿足醫學需求，減少抑制雌二醇（E2）水平（即LH水平）的hGnRH-R拮抗劑是研發這類新藥的重點。
通過對拜耳化合物資料庫進行細胞活性高通量篩選，研究者們首先獲得了一類具有高親脂性和低溶解度性質外消旋體hit化合物15，通過對其拆分，得到了化合物1a，進一步對其靶點研究確證了其on-target作用。為了提升化合物1a的活性，研究者們引入了QPCR特有的優選結構，得到先導化合物2b。基於化合物2b，研究者們為了獲得一個口服有效的且對LH抑制較弱的候選化合物，研究者們進行了詳細構效關係研究。
這一構效關係主要集中於研3,3-二甲基二氫吲哚母核的N-1，C-2和C-5位置，研究結果如下。
最終研究者們得到了化合物5a，5a的藥代動力學性質，安全性均較好，生物利用度達到48%，符合口服給藥的要求。
5a對LH水平影響較小，在20mg/kg劑量下，24h仍能到到正常水平。
同時，進一步的安全性評價表明，化合物5a具有良好的耐受性和安全性。在六名絕經後婦女中分別使用了5mg，20mg，60mg，150mg，300mg和450mg的5a自微乳化藥物遞送系統（SMEDDS）製劑。研究者發現5a的AUC的藥代動力學變異性低（AUC的平均CV：約29％）。根據一項交叉研究比較，這比先前報導的Elagolix的AUC變異性好得多（〜40％； p = 0.03）。在服用300 mg劑量的血漿中，LH水平的抑制最大降低了約49％。而在450mg的較高劑量下沒有觀察到進一步的抑制效果。
總結
參考文獻
[1]Olaf PankninDiscovery andCharacterization of BAY 1214784, an Orally Available Spiroindoline DerivativeActing as a Potent and Selective Antagonist of the Human Gonadotropin-ReleasingHormone Receptor as Proven in a First-in-Human Study in Postmenopausal Women. J.Med. Chem. 2020. ( DOI: 110.1021/acs.jmedchem.0c01076)