頂刊腦訊第47周 - 睡覺時海馬不同腦波的相互作用有助於鞏固記憶

2020-12-14 腦科學頭條

簡介

頂刊腦訊是嗶嗶腦開設的前沿學術動態專欄，每周一發布三大頂級期刊《Cell》、《Nature》、《Science》上過去一周在線發布的有關腦科學領域的學術前沿研究。

第47周導讀

1. Nature|海馬ripple快波和theta慢波的整合有助於學習和記憶

2. Science|導致小頭畸形的關鍵基因-IER3IP1

3. Science|p97可能會成為阿爾茨海默症的重要靶標

4. Science|實現重見光明的可能關鍵基因網絡

1、Nature | 海馬ripple快波和theta慢波的整合有助於學習和記憶

在夜間睡眠時，我們的體力和腦力逐漸得到恢復。海馬在編碼和鞏固長期記憶中起主要作用，並在睡眠過程中發生可塑性變化。這些變化需要皮層下神經網絡的精確穩態控制，但其潛在機制並不清楚。

之前已有研究證明，非快速眼動睡眠的尖波漣漪的瞬時快波和快速眼動睡眠的爆發式theta慢波的相互作用在睡眠期鞏固短時程或長時程記憶有關。為了探明海馬在睡眠狀態下不同腦電波對記憶的影響，德國馬克斯·普朗克生物控制論研究所的Nikos K. Logothetis研究團隊在獼猴中使用跨結構電生理記錄的方法，證實了腦幹通過稱為橋腦枕波（PGO）的階段性腦波瞬時調節海馬神經網絡的活動。作者發現了兩種具有不同生理學特徵的PGO波是順序發生的，分別有選擇性影響高頻尖波和低頻theta波。兩種PGO波與相反的海馬spike區域的耦合有關，在出現尖波和theta波時促進不同神經網絡之間的高度同步。而且PGO波和尖波之間的耦合與不同的睡眠階段相關聯。這一發現為膽鹼能腦橋的瞬時變化調控海馬睡眠期的動力學變化，進而促進大腦整體水平上的記憶鞏固和突觸水平上的穩態提供證據。

本文在Nature雜誌上的online信息

參考資料：

Ramirez-Villegas, J.F., et al., Coupling of hippocampal theta and ripples with pontogeniculooccipital waves. Nature, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2914-4

原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2914-4

2、Science | 導致小頭畸形的關鍵基因-IER3IP1

原發性小頭畸形是一種神經發育疾病，主要臨床特徵是頭圍明顯減少。遺傳性原發性小頭畸形綜合症通常僅涉及單個基因突變，並揭示了神經發生和人類大腦大小控制的重要機制。目前已經明確有27個基因與小頭畸形有關，其中中心粒和紡錘體的生物發生過程及DNA損傷反應是最常見的兩個負面影響因素。基因組測序數據研究表明小頭畸形與100多個其他基因有關，但多數尚未得到深入證實。由於缺乏綜合的模型系統，研究這些基因在腦發育和小頭畸形中的作用困難重重。

奧地利維也納生物中心的Jurgen A. Knoblich研究團隊開發了一種適用於高通量篩選的人腦組織LOF測定法，將導致小頭畸形的有關基因的數量增加了幾乎一倍。LOF是loss-of-function的簡寫，即功能損失是一種在生物發育過程中識別和篩選調節因子的有效方法。人類基因的LOF篩選是實驗室動物的先驅，目前僅限於二維細胞培養，這阻礙了對需要整體動物被禁的基因功能進行測試。作者開發的異質組織（CRISPR-LICHT），可在細胞水平上進行CRISPR譜系追蹤，可在人的類腦組織器官中進行平行LOF研究。

作者使用CRISPR-LICHT測試了173個小頭畸形候選基因，揭示了其中25個參與已經的和未表徵的小頭畸形發生途徑。結果表明具有調節內質網和細胞外基質的蛋白分泌功能的IER31P1基因對於組織完整性至關重要，如果失調的話將會導致小頭畸形。本研究通過人體組織篩選技術為識別和調控與大腦大小有關的小頭畸形基因和相關機制提供新的見解。

參考資料：

Esk, C., et al., A human tissue screen identifies a regulator of ER secretion as a brain-size determinant. Science, 2020. 370(6519): p. 935-941. DOI: 10.1126/science.abb5390

原文連結：

https://science.sciencemag.org/content/370/6519/935

3、Science | p97可能會成為阿爾茨海默症的重要靶標

阿爾茨海默症（AD）是一種常見的神經退行性疾病，表現為認知功能損害等特徵。AD神經元變性與神經元內澱粉樣聚集的tau蛋白密切相關。Tau蛋白在痴呆症中的重要性主要通過微管相關蛋白tau（MAPT）的多種常染色體顯性突變表現出來，這些突變與帶有tau的顳額葉變性有關（FTLD-tau）。識別影響tau積累和其他致病基因，包括參與蛋白質質量控制和tau清除的基因，有可能揭示維持神經元保持健康和活性的機制。

美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的Edward B. Lee研究團隊發現含纈絡肽蛋白（Valosin-containing protein, VCP），即我們常說的p97中的p.Asp395Gly突變與痴呆症有關，因為作者發現它們的神經病理學特徵主要由神經元液泡和神經原纖維纏結引起的。此外，由於p.Asp395Gly突變導致VCP在體外也表現出tau蛋白活性降低。通過動物實驗證實，向小鼠顱內顯微注射病理性tau蛋白導致p.Asp395Gly突變小鼠大腦中tau聚集體的增加。這些發現表明，p.Asp395Gly是神經原纖維變性相關的常染色體顯性遺傳突變。由於tau分解減少，也增加了VCP成為阿爾茨海默症治療靶標的可能性。

參考資料：

Darwich, N.F., et al., Autosomal dominant VCP hypomorph mutation impairs disaggregation of PHF-tau. Science, 2020. 370(6519). DOI: 1126/science.aay8826

原文連結：

https://science.sciencemag.org/content/370/6519/eaay8826

4、Science | 實現重見光明的潛在的關鍵基因網絡

視網膜神經元的喪失是失明的主要原因。哺乳動物無法再生失去的視網膜神經元，而成年斑馬魚通過Muller膠質細胞的重構作用可引起神經元祖細胞再次分化成多種視網膜神經元。在斑馬魚中損傷誘導視網膜Muller膠質細胞再生新的神經元，而哺乳動物則不能。

為了確定與Muller膠質細胞的重構有關的基因調控網絡，美國約翰·霍普金斯大學醫學院神經科學系的Seth Blackshaw研究團隊分析了斑馬魚、雞和小鼠中Muller膠質細胞的基因表達和染色質的響應變化，確定了進化上保守的和物種特異性的基因網絡，調控膠質細胞的沉默性、反應性和神經發生。在斑馬魚和小雞中，從沉默到反應性的過度對於視網膜的再生必不可少，而在小鼠中，特定神經網絡抑制了神經元的反應性並回歸到沉默型。核轉錄因子的破壞對於維持和恢復沉默型至關重要，並導致成年小鼠損傷Muller角質細胞後增值並分化產生新的視網膜神經元。

本研究證明了Muller膠質細胞在不同物種的損傷反應中的異同，並揭示了抑制哺乳動物Muller膠質細胞神經再生能力的機制。

參考資料：

Hoang, T., et al., Gene regulatory networks controlling vertebrate retinal regeneration. Science, 2020. 370(6519). DOI: 10.1126/science.abb8598

原文連結：

https://science.sciencemag.org/content/370/6519/eabb8598

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