一種新型細胞滲透性多肽嵌合物有望被開發 用於促進傷口癒合

2020-12-22 健康一線視頻網

近年來，細胞穿透肽作為藥物運輸載體引起了科學家們極大的興趣，其或能幫助開發新型治療性製劑或化妝品，通常情況下，分子量大於500Da的化合物幾乎都無法穿過生物膜，在最近的一項研究報告中，研究人員將一種促進傷口癒合的序列與細胞滲透肽類共價結合，來改善藥物在細胞膜中的運輸效率，在細胞內化研究中，研究者發現，細胞所攝入的新型肽類能夠共軛進入角蛋白細胞中，從而就能在良好的耐受情況下明顯改善藥物的運輸狀況。

圖片來源：Scientific Reports, doi:10.1038/s41598-018-34684-1.

這項研究中，研究人員分析了一種新型的多肽嵌合體(Tylotoin-sC18*)在治療創傷癒合上的作用效果，研究結果表明，多肽與(Tylotoin的融合併不會誘發其活性的損失，此外，研究者還觀察到了其增殖對於角蛋白細胞的影響，這或許是機體傷口癒合的重要一步，Tylotoin-sC18*能表現出較強的抗菌活性，其能有效抑制傷口處的細菌感染，由於具有多種功能，因此研究者就推測，這種新型多肽嵌合體是否能用來治療機體的傷口感染；相關研究結果刊登於國際雜誌Scientific Reports上。

燒傷或疾病引起的皮膚損傷往往需要進行有效的傷口治療，而通過皮膚來運輸治療性和活性分子引起了科學家們的極大關注，而皮膚細胞膜的不滲透性往往是難以克服的障礙，因此，在過去10年間，科學家們所發現的細胞滲透性多肽分子（cell penetrating peptides，CPPs）或許有望作為一種新方法來跨越生物膜運輸大型分子。

CPPs分子結構相對較短，其由攜帶正電荷且不足40個胺基酸分子組成，這些序列能夠通過細胞膜攜帶靜電或共價結合的生物活性物質，包括質粒DNA、siRNA和治療性蛋白，在這種情況下，提出細胞內化的機制或許就包括內吞過程和通過孔隙直接進行轉位的過程，但目前研究人員並不清楚誘發分子運輸的因素和相應機制。

近些年來，科學家們通過大量研究利用CPPs來作為新型的經皮給藥系統為化妝品工業提供安全的可替代品，比如在治療炎性皮膚病的療法中，環孢素A廠能夠吸附到聚精氨酸-7上形成R7-CsA，直到最近研究人員才將CPPs的四個結構類別與人類表皮生長因子（hEGF）相結合形成融合蛋白作為一種傷口癒合製劑。

這項研究中，研究者Horn及其同事通過研究成功將具有細胞滲透特性的肽類sC18與傷口癒合肽類序列Tylotoin相結合，研究人員在黑棕疣螈（Tylototriton verrucosus）的皮膚中鑑別並分離到了短肽Tylotoin；隨後研究人員評估了這種耦合物對角蛋白細胞和癌細胞系的毒性作用，來觀察細胞的內化行為，以及這些肽類在體外對傷口癒合的影響。

隨後研究者合成出了含有Tylotoin和CPP sC18的嵌合肽類，本文研究還包括一種sC18的縮短版本，其C末端sC18*缺少四種胺基酸，CPP能將C或N端融合到Tylotoin上形成四種肽類的嵌合體；研究人員還利用圓二色譜技術確定了這種肽類的次級結構。為了消除這種潛在傷口癒合製劑的毒性作用，研究人員調查了這種肽類在人類永生角蛋白細胞（HaCaT）的細胞活性，研究結果表明，Tylotoin-sC18*、Tylotoin和sC18對角蛋白細胞並沒有毒性效應。在隨後的實驗中，研究者利用了一種名為巨大單膜小泡（giant unilamellar vesicles，GUVs）的人工膜系統在分子水平下研究了細胞進入的初始步驟，GUVs由兼性離子脂質組成（確保更好的細胞兼容性），這項研究中研究者發現，新型肽類並不會在中性GUVs的膜上明顯積累，相比之下，當利用螢光標記的蛋白來孵育陰離子GUVs時，Tylotoin-sC18*與陰離子脂質膜的相互作用會導致染料明顯釋放來對整個囊泡進行完全染色。

圖片來源：Scientific Reports doi:10.1038/s41598-018-34684-1.

為了檢測Tylotoin-sC18*對傷口癒合的影響效應，研究者進行了一種刮傷癒合分析(scratch wound healing assay)，並觀察了角蛋白細胞的遷移；當Tylotoin-sC18*存在時，皮膚刮傷后角蛋白細胞遷移到傷口區域會明顯增加30小時，此外研究人員還在人類表皮生長因子（hEGF）中觀察到了類似的研究結果，研究人員所開發的新型嵌合肽類具有與Tylotoin和hEGF相當的遷移效率。

此外，研究人員還在HeLa細胞中分析了這種新型肽類耦合物的行為，以此來理解其對癌細胞系的影響，與對照肽類相比，CF標記Tylotoin-sC18* 的HeLa細胞能對染料表現出較高的吸收效果；本文研究結果還表明，Tylotoin-sC18*誘導的癌細胞的活力會降低，即使在較低的濃度下也能夠提示出這種肽類所具有的潛在抗癌活性。

本文研究中，研究人員評估了細胞胞吞作用的抑制現象以及其HaCaT細胞吸收Tylotoin-sC18*的影響，為了建立細胞胞吞作用的抑制條件並限制能量依賴途徑，HaCaT細胞會與Tylotoin-sC18*在4度下孵育，雖然研究者觀察到了肽類進入細胞的能力，同時其能穩定定位到細胞核中，從而就建立了肽類嵌合體能通過易位直接內化的假設。

此外，Tylotoin與sC18*的融合併不會損傷Tylotoin內在的傷口癒合能力，正如研究者們觀察的那樣，嵌合肽類能通過誘導角蛋白細胞的遷移和增殖，從而增加體外創傷面的癒合能力，當加上抗菌性能後，這種新型的細胞可滲透性嵌合肽類—Tylotoin-sC18*就能作為新型的局部製劑來治療感染性的傷口。

參考資料：

【1】Designing a novel cell-permeable peptide chimera to promote wound healing

November 9， 2018 by Thamarasee Jeewandara

【2】M. Horn， F. Reichart， S. Natividad-Tietz， et al. Tuning the properties of a novel short cell-penetrating peptide by intramolecular cyclization with a triazole bridge， Chemical Communications (2015). DOI： 10.1039/C5CC08938G

【3】Lixian Mu， Jing Tang， Han Liu， et al. A potential wound-healing-promoting peptide from salamander skin， The FASEB Journal (2014). DOI： 10.1096/fj.13-248476

【4】Mareike Horn & Ines Neundorf. Design of a novel cell-permeable chimeric peptide to promote wound healing， Scientific Reports (2018). DOI： 10.1038/s41598-018-34684-1

原標題：科學家有望開發出一種新型的細胞滲透性多肽嵌合物來促進機體傷口癒合

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