身體細胞再一次顯示出了意想不到的可塑性：在一種被稱為「涎腺病」的新傷口癒合中，成熟細胞可以恢復到胚胎細胞狀態。剛開始胚胎只是一個獨立細胞，隨著時間推移將會分裂出不計其數個細胞。在分裂過程中，這些早期非特化的細胞瘋狂地增殖，而後逐步分化出身體各個組織。隨著胚胎不斷成熟，胚胎幹細胞開始各司其職，不斷分化成各種細胞系前體，進而產生更成熟的細胞：血細胞、神經細胞、肌肉細胞、腸細胞。這些組織的主要功能會在胎兒出生後發生變化，因為生物體適應了子宮內的生活。
身體在損傷後需要更多新細胞來進行修復，研究人員發現，為了獲得新細胞，組織會選用普通的成熟細胞將它們恢復到胚胎細胞的高度增殖狀態。圖片：Rachel Suggs for Quanta Magazine
博科園-科學科普：當來到現實世界時，要使用肺呼吸空氣和消化系統處理食物。但仍有一些細胞群體保留了其最初的可塑性。比如幫助維持日常組織和癒合傷口的成熟幹細胞。當然，成熟幹細胞並不是唯一保持可塑性的細胞。當人體進行修復時，如有需要，一些特殊的細胞可以「去分化」，重新進入類似於幹細胞狀態。新的研究結果表明，細胞可塑性可能遠比科學家們想像的複雜。三個研究小組發現，在組織再生過程中，成人幹細胞(以及類似的去分化細胞)這一解決方案對於癒合一些傷口是遠遠不夠。但是受損組織的細胞恢復到胚胎細的狀態可以做到。
1、原子彈和自我更新的細胞
20世紀初，科學家們從理論上推測紅細胞、白細胞和血小板來自於普通、更原始的幹細胞。直到20世紀50年代和60年代，研究人員才能為推測提供確鑿證據，並開始描述其獨特特性。第一批幹細胞的發現與1945年廣島和長崎的原子彈爆炸有關。那時醫務人員觀察到，暴露在輻射下的倖存者的白細胞數量急劇下降。在小鼠身上的實驗表明，骨髓移植可以減少輻射帶來的後果。
幾十年後研究人員解釋了為什麼骨髓移植能夠治療白細胞數量減少的問題：因為骨髓中的細胞既既能自我更新，又能分化成各種特殊血細胞譜系。當分化細胞分裂時會衍生出自己的兩個副本，不同類型的細胞，分裂次數有一定限度。但從骨髓中分離出的幹細胞則不是這樣。當幹細胞分裂時，分裂時間非常長，分裂次數也就越多。此外這些分裂並不對稱：每個幹細胞不僅能產生自身副本，而且還會產生出子細胞。子細胞會成為特定類型的血細胞。
圖片：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine
在後來的研究中，研究人員發現幹細胞還存在於其他器官之中。漢斯·克利弗斯——荷蘭胡布雷希特研究所的分子遺傳學家，世界頂尖的幹細胞專家之一說：這為觀察其他哺乳動物組織提供了模板實驗。試圖將對固體組織的觀察納入(血液幹細胞)層次模型的嘗試，未必會有好結果；這導致了理論、術語、實驗方法混亂和激烈的辯論，因為這一方法還存在許多漏洞。
2、可塑性
當克利弗斯寫下這些話時，關於幹細胞的概念已經在進行大規模改革。1990年代末，從人類胚胎幹細胞分離和培養實驗首次透露，胚胎幹細胞不同於成熟幹細胞，它只能產生原生組織中的細胞類型（例如骨髓中的血液幹細胞可能產生中性粒細胞，但不能在大腦中分化成神經細胞），胚胎幹細胞具有成為體內任何細胞類型的潛力。與此同時，在骨髓以外組織中發現的成體幹細胞似乎並不總是與造血幹細胞作用相似。
20世紀90年代和2000年代在腸道中發現的一些特徵表明，某些幹細胞群體可以比那些存在於骨髓中的幹細胞群體複製得更加活躍，並且有時可以對稱地分裂。一些器官，包括胰腺和腎臟，似乎沒有完全作為幹細胞發揮作用的細胞群體，這意味著在某些情況下，這些組織中的其他細胞可能必須承擔莖狀功能。尋找作為物理實體的幹細胞可能需要被尋找幹細胞功能所取代。
證明這種可塑性的明確證據於在2006年出現，當時日本京都大學的山中信彥和高橋一夫從成年小鼠身上提取了結締組織細胞，並且通過僅向它們導入四個基因，成功地清除了結締組織細胞，並將它們轉化為胚胎樣幹細胞（這項工作最終讓山本獲得諾貝爾獎）。科學家們迅速跟進研究是否也能有所收穫。這一現象似乎確實發生在腫瘤形成過程中，癌症有幹細胞，以及由突變驅動到更像幹細胞狀態的分化細胞。
但是這樣的過程是否也代表某種有序的、健康的過程？答案是肯定的，全身細胞類型——皮膚、肺、胃，在暴露於炎症和正常幹細胞損傷時可以去分化。雖然最近分化的細胞特別容易在這些情況下重新到達幹細胞起源，但研究也表明，細胞甚至進一步沿著專門化途徑可以回到最初狀態。不久前，由荷蘭伊拉斯馬斯大學醫學中心遺傳學家裡卡爾多·福德領導的一組研究人員概述了一種這樣的細胞類型——腸道中的Paneth細胞，它分泌控制腸道細菌組成和消化健康的分子。
在損傷後會失去正常的基因表達，但卻有利於莖狀表達。這些細胞通常根本不分裂，但是一旦它們被誘導進入這種莖狀狀態，就會像幹細胞一樣快速增殖，產生自身的複製品和分化細胞。在其他細胞系中也證實了類似的結果。一些實驗室甚至試圖在去分化過程中捕捉細胞。細胞比我們想像的更具有可塑性，對損傷反應能力也更強。劍橋大學癌症研究人員西蒙布扎基說：現在每個人都在說，只要能推動這一進程，所有細胞都能變成幹細胞。
3、恢復到胚胎細胞狀態
但是這種轉變在分子水平上究竟是怎樣的呢？特別是考慮到幹細胞概念變得十分複雜，去分化細胞的「莖狀」狀態到底需要什麼？最近幾篇論文，提供了令人信服的證據。一些分化細胞可以瞬時表達一種發育基因程序，這種程序不僅能幫助細胞恢復到成熟幹細胞狀態，還可以回到類似胚胎發育狀態。回顧過去，這些發現可能並不令人驚訝：研究蠑螈和其他兩棲動物（組織再生的範例）的研究人員看到，這種現象一直以宏大的規模發生。
通過從受傷部位上形成的芽狀結構來激活發育程序，這些生物可以再生整個肢體-骨骼，肌肉，軟骨。但是人類和大多數動物都不能產生這種組織。科學家們推測，組織再生和癌症相關的去分化過程與激活某種胚胎或發育途徑相關。但是，胚胎基因活性的研究結果好壞參半。南加州大學研究腎臟幹細胞研究員安德魯·麥克馬洪說：這是個很有吸引力的想法，但坦白說，這方面的證據並不存在。
舊金山加利福尼亞大學的理察·洛克斯利（左）和奧菲爾·克萊恩（右）觀察了小鼠腸道的一種新傷口癒合。為了響應寄生蟲的損傷，腸道的熟幹細胞程序關閉，有利於更多的胚胎細胞形成。 圖片：Courtesy of Richard Locksley; Steve Babuljak
因此，這些最新發現的重要意義之一是，研究人類和其他動物再生的研究人員可能正在尋找錯誤的跡象：與其尋找胚胎基因，還不如在開發後期尋找少量胚胎標記。加州大學舊金山分校的研究人員李察·洛克斯利和奧菲爾`克萊因最初並不打算這樣做。洛克斯利是一名尋求更好地了解過敏和免疫系統的免疫學家，他希望追蹤幹細胞在小鼠腸道對寄生蟲損害反應中所扮演的角色。
洛克斯利說：但我們很快就看到了整個事情的進展，曾期望靠近蠕蟲鑽入組織的幹細胞變得更加活躍，而後產生新的血統並進行必要修復。相反，用於鑑定這些幹細胞的遺傳標記完全消失。隨著細胞數量減少，傷口周圍的細胞分裂速度也比平常快。這表明，也許這些細胞已經轉變到一個新損傷反應狀態。2016年比利時布魯塞爾大學生物化學家瑪麗-伊莎貝爾·加西亞領導的小組發表了《發展》一書，表明小鼠受損的胃組織重新表達了先前在胚胎胃細胞的前體細胞中鑑定的蛋白質標記。
瑪麗-伊莎貝爾·加西亞，布魯塞爾自由大學的生物化學家，是最早發現胚胎生長基因重新表達是再生過程重要部分的研究人員之一。 圖片：Courtesy of Marie-Isabelle Garcia
最近，由哥本哈根大學分子生物學家基姆延森領導的研究人員在腸道發炎的小鼠身上找到了支持這一理論的證據。再生組織不僅表達了Sca-1標記物和胚胎程序的其他特徵，而且暗示來自細胞外基質的機械力包圍和支持了t.HE細胞激活啟動修復的信號通路。這些結果表明，當有炎症或病變樣損傷，它就像一個安全系統，並且從其發育時期就已經存在。
4、現實的房產問題
胚胎系統很快就建立了屬於自己的房地產，你只是想把風琴布置好：街道通向哪裡，電力管道通向哪裡，管道通向哪裡。在維修中，遊戲的名字也是關於快速增加電池的數量，使它們儘可能靈活機動，最重要的是把傷口補好，並指出這是修復損傷的最有效的方法。不管是在心臟病發作後的心肌中還是在嚴重燒傷後的皮膚中。如果能使用不昂貴的方法來覆蓋房地產，那麼誰會在乎你是否用胚胎心臟細胞造心臟呢？
圖片：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine
這種現象在生物學中一次又一次地發生。因此修復組織應該使用與最初構建組織相同的途徑和模式。現在似乎在哺乳動物的腸道中也發生了類似的事情。不幸的是，專家們認為癌症是一種慢性炎症疾病。當成熟細胞恢復到像胚胎細胞那樣長壽的增殖狀態時，它們獲得突變機會就增加了。也許這些突變中的一個或多個最終可能導致細胞陷入其更多的胚胎修復模式，阻止它們分化回它們的特殊身份，並導致腫瘤增殖失控。
這個理論得到了一些支持：患有炎症性腸病和某些類型的身體創傷患者患癌症的風險增加。現在研究再生或癌症期間能夠去分化的全身細胞專家明確發現調用了更多的胎兒狀態來促進這個過程。聖路易斯華盛頓大學的生物學家詹森·米爾斯說：我認為它們沒有尋找胎兒標記，但我敢打賭它們在那裡，我不認為任何之間都有聯繫。
哥本哈根大學的分子生物學家金·詹森正在研究細胞在受到損傷後如何重新編程到胎兒狀態。 圖片：University of Copenhagen, Biotech Research and Innovation Center
5、新的細胞過程
越靠近胚胎狀態就有越多的細胞變得相似，因此可以通過檢測這一過程來找到再生或癌症細胞標記。米爾斯將其比作保守的細胞過程，如有絲分裂(細胞分裂)和凋亡(程序性細胞死亡)。本著同樣的精神，同研究團隊們創造了一個詞來形容組織修復和癌症中的去分化過程：「脂肪變性」或「回到生殖狀態」。今年2月發表在《EMBO》上的一篇論文中，團隊概述了細胞如何通過看似保守的路徑序列，恢復到更原始、快速分裂的狀態。
胃中的胃主細胞和胰腺中的成熟腺泡細胞都在各自的組織中發揮分泌功能，在損傷後會發生類似的變化：失去相同的標記，表達相似的基因，變得更小更像胚胎細胞。在這兩種情況下，細胞首先降低其分化特徵，然後重新分配其能量以支持複製行為。到目前為止主要關注細胞生物學以及每個細胞的結構和信號機制，而不是胚胎細胞。研究團隊試圖更全面地描述唾液酸增多的過程時，洛克斯利的研究能夠引領他們前進。
聖路易斯華盛頓大學的生物學家傑森·米爾斯正試圖將不同組織的研究結果聯繫起來，以確定一種可能對再生和癌症都有共同作用的機制，他將這種細胞過程稱為「唾液沉積症」。圖片：Indira Mysorekar
當然，要鞏固這些想法還有很長的路要走。例如克萊因，洛克斯利，延森 和加西亞，需要弄清楚是什麼觸發了實驗中觀察到的類似胎兒的反應，是來自特定的細胞類型還是所有類型，以及這些誘導細胞與最初被抑制幹細胞之間的關係。加西亞對這些事情特別感興趣：再生的再分化階段是如何運作。
這項研究還必須弄清楚這些情況是如何在人類身上是如何起作用，並且還要明確測試這種逆轉功能性的必要性。在那之後，就有可能提取整個過程中使用的機制，並最終利用它們在實驗室中培育出更好的組織，並學習在損傷或疾病發生後促進癒合的方法，這是一個「可以促進修復或預防損害發生的工具箱，相信不少人都會非常感興趣！
博科園-科學科普｜參考期刊文獻 :《EMBO》,《Nature》,《Cell Stem Cell》｜文：Jordana Cepelewicz/Quanta magazine/Quanta Newsletter
DOI：10.15252 / embj.201798311
DOI：doi.org/10.1038/s41586-018-0257-1
DOI：doi.org/10.1016/j.stem.2017.11.001
DOI：doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.085
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