2019年6月14日訊 /
生物谷BIOON /——T細胞作為免疫系統中的重要組分和效應細胞，在抵抗
細菌病毒等外來病原體和殺傷癌細胞等方面扮演著不可或缺的重要角色。因此本文為大家帶來近期關於T細胞的最新研究進展，與大家一些學習進步！
在一項新的研究中，來自奧地利、德國、美國和瑞士的研究人員鑑定出病毒感染可導致惡病質的機制。在遭受一種特定病毒感染的小鼠中，殺傷性T細胞引發脂肪組織和體重的減少，不過它們如何做到這一點仍然不清楚。相關研究結果發表在Nature Immunology期刊上。
為了了解感染如何促進惡病質產生，這些研究人員研究了一種業已確定的病毒感染模型：感染淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus， LCMV）的小鼠，這種病毒是一種齧齒動物傳播的病原體，也可以感染人類。他們觀察到，在接觸這種病毒後的一周內，這些小鼠便表現出人類惡病質患者的症狀：它們移動得更少，體重減輕了20％，部分肌肉和脂肪組織消失了。
這些研究人員進行了大量實驗，以便了解是什麼在他們的小鼠模型中促進惡病質產生。他們首先阻斷了一些"常見的可疑"蛋白，比如IL-6和TNFα，已知這些蛋白在小鼠模型中引發惡病質。但令人吃驚的是，這對動物的組織消瘦沒有任何改善，這表明一種不同的機制在起作用。因此，這些研究人員決定研究T細胞是否可能發揮作用，這是因為已知它們在小鼠中會促進與小鼠LCMV感染相關的病理出現。令他們吃驚的是，他們發現，當他們在LCMV感染前幾天注射破壞殺傷性T細胞的抗體時，他們能夠阻止這些小鼠體重減輕：相比於未受感染的健康小鼠，殺傷性T細胞已被剔除的小鼠顯示出很少甚至沒有體重減輕。Baazim回想道，"這是最令人吃驚的方面之一"，這是因為殺傷性T細胞---也稱為CD8+ T細胞---在此之前並未發現與惡病質有關。
進一步的實驗顯示殺傷性T細胞需要被LCMV病毒激活以觸發惡病質，而且它們還需要被特定的抗病毒細胞因子激活。然而，目前還不清楚殺傷性T細胞究竟如何促進惡病質產生。 Bergthaler說，他認為這些T細胞可能正在釋放一種可溶性因子來指導脂肪組織開始燃燒脂肪，或者它們首先通過另一種類型的細胞傳遞這種信息。他說，"這是我們留下的重大問題之一。我們知道T細胞在起作用，但我們不知道它們是如何起作用的。"就目前而言，T細胞在促進惡病質產生中的作用似乎僅限於LCMV感染。當這些研究人員用流感病毒重複一些實驗時，他們發現T細胞似乎沒有引發惡病質。Bergthaler團隊當前正在探索這種機制是否能夠阻止其他的病毒感染。
美國威爾康奈爾醫學院內分泌學家Marcus Goncalves實驗室的博士後研究員Ezequiel Dantas（未參與這項新的研究）指出，對癌症相關惡病質的研究主要集中在細胞因子上，比如IL-1、IL-6和TNFα。然而，旨在阻斷這些細胞因子的臨床幹預尚未顯示成功---"這意味著我們尚未了解全部情況"，Dantas說。對他而言，這項新的研究表明惡病質可能是通過科學家們尚未了解的其他機制發生的。Dantas補充道，"他們正在描述一種以前尚未探索過的全新體重減輕途徑。"
斯旺西大學(Swansea University)學者的一項最新研究表明，在細胞水平上控制新陳代謝可能有助於緩解或治癒一系列疾病。該大學醫學院的研究人員在《Nature Communications》雜誌上發表了他們的研究成果，他們研究了免疫系統細胞在實驗室被激活時如何利用它們的代謝途徑。免疫系統細胞對抗擊感染和預防癌症等疾病至關重要。
當這些被稱為CD4+ T細胞的感染細胞和抗癌細胞受到挑戰時，它們會產生足夠的能量來支持其重要的細胞功能，並創造生物合成的組分來分裂和增殖，以應對感染等挑戰。研究人員發現，這些細胞通過吸收營養物質並通過細胞代謝途徑來處理這些營養物質。當細胞被激活時，它們會重新改變自己的代謝途徑，以提供能量和構建細胞功能所需的基本組分。
圖片來源：Cell
領導這項研究的斯旺西大學醫學院的Nick Jones博士說："了解這些細胞是如何代謝的很重要，因為這可能會帶來新的療法，幫助治療傳染病和癌症。"在這項研究中，我們仔細研究了免疫細胞所使用的代謝途徑，以及一種特定類型的細胞代謝是如何使它們實現這些重要功能的。我們的研究結果表明，控制新陳代謝可能有助於對抗各種疾病或失調。
在最近一項研究中，研究團隊首次記錄了長期懷疑的"X細胞"的存在，這類免疫細胞可能在1型
糖尿病的發展中起關鍵作用。相關結果最近發表在《Cell》雜誌上。"我們的研究結果不僅表明X細胞存在，而且有強有力的證據表明它是導致1型
糖尿病的
自身免疫反應的主要驅動因素。我們發現的新型細胞的獨特之處在於它可以同時充當B細胞和T細胞。這可能會加劇
自身免疫反應，因為一個淋巴細胞同時發揮通常需要兩個協同作用的功能。"
輔助T細胞能夠激活未成熟的B細胞，以使它們成熟分化為漿細胞，其產生抗體以從體內去除異物或記憶細胞以更快地"記住"抗原的生物化學應對未來的入侵。另一方面，由於未成熟的T細胞與抗原的初始接觸，殺傷細胞或細胞毒性T細胞直接攻擊它們已被引發的入侵者。然而，當這個過程變得混亂時，B細胞和T細胞尋找並攻擊正常細胞，從而誘發自體免疫反應。對於1型
糖尿病，科學家一直認為免疫系統會以某種方式混淆並將胰島素視為目標。因此，被誤導的細胞防禦力量對產生激素的胰腺中的β細胞發動戰爭，大大降低可用量並導致糖尿病特徵性的高血糖水平。
"人們普遍認為胰島素被T細胞視為抗原，當胰島素與APC識別並結合時，就會發生這種情況。然而，我們的實驗表明它是一種弱結合，不太可能引發導致1型糖尿病的強烈免疫反應。"相反，新研究的結果表明，當第二種蛋白質 - 由X細胞上存在的BCR編碼的蛋白質 - 取代胰島素時，它結合得更加緊密，以至於它可以引發強度高10，000倍的T細胞反應。
來自德克薩斯大學奧斯汀分校的
免疫學家第一次拍攝到了T細胞 早期接受"教育"的
視頻。相關結果發表在最近的"自然通訊"雜誌上。該研究描述了一種允許
視頻錄製的新成像技術，研究結果有望對抗1型糖尿病等
自身免疫性疾病。
該研究的作者之一，Lauren Ehrlich副教授說："T細胞具有識別和抵抗我們生命中遇到的所有不同病原體的任務，但同時需要避免攻擊我們自己的健康組織。" "這些細胞在胸腺中成熟，在那裡他們受到"教育"，因此不會攻擊身體健康組織器官。"
Ehrlich和博士後研究員Jessica Lancaster在小鼠胸腺中捕獲了這一"教育"過程的
視頻。使用一對強力雷射，以短脈衝激發並每隔15秒掃描一片活組織，重建細胞的位置，運動和細胞內信號，他們觀察到隨著T細胞的發育，胸腺中的其他細胞幫助它們進行早期的"認知"教育，以後，T細胞需要學會避免攻擊身體的健康部位。
Ehrlich說，使用這種新的成像技術研究T細胞有望改善人類健康。例如，接受骨髓移植的患者持續數周或數月，免疫系統受到抑制，發生自身免疫性疾病的風險更高，1型糖尿病患者的T細胞經常攻擊產生胰島素的胰腺細胞。
雖然利用免疫系統對抗癌症的療法在對抗某些類型的腫瘤方面取得了顯著的進展，但它們對大多數癌症患者仍然無效。麻省總醫院(MGH)免疫與炎症疾病中心(CIID)的一項新研究描述了一種方法，將通常抑制免疫反應的調節性T細胞重新編程為炎症細胞，不僅允許而且加強了抗
腫瘤免疫反應。相關研究成果於近日發表在《Nature》雜誌上。
MGH研究的重點是CBM複合物--免疫細胞內的一種大型蛋白簇，有助於調節它們的活化、增殖和功能。最近的研究揭示了CBM複合物在淋巴細胞功能中的一個關鍵作用，目前已經知道由於刪除三個關鍵蛋白中的一個（CARMA1）會降低效應T細胞的功能，研究小組檢測了CARMA1缺失對Treg細胞的影響。他們的實驗顯示，靶向CBM複合物（無論是通過刪除Treg細胞的一個或兩個拷貝CARMA1基因或用藥物抑制MALT1--複合物的另一個組分）都可以引起腫瘤組織Treg細胞分泌免疫刺激性細胞因子幹擾素γ。能夠選擇性地調節Treg在
腫瘤中的功能，可以避免系統性Treg缺失導致自身免疫性疾病的風險。
CBM靶嚮導致腫瘤組織炎症，細胞毒性CD8 T細胞和自然殺傷細胞浸潤增加。但它只是降低了
黑色素瘤和結腸癌小鼠模型的腫瘤生長速度，因為這些免疫細胞的活性仍然受到免疫檢查點蛋白PD-1的限制。然而，用抗體阻斷PD-1的活性可以消除因抗CBM治療而發炎的腫瘤。"Treg細胞更傾向於'自我反應'，這意味著它們對我們自己的'自我'組織抗原做出反應，"哈佛醫學院(Harvard Medical School)醫學副教授Mempel解釋說。"通過對腫瘤組織中的Treg細胞進行重新編程，我們創造了一種局部炎症性自身免疫反應，為
腫瘤的免疫治療做好準備。因此，我們現在可以利用它們的自我反應性來治療癌症，而不是試圖擺脫Treg細胞。"
Mempel博士實驗室的Mauro Di Pilato博士研究員、該研究的第一作者補充道："現在我們需要評估這種方法是否同樣適用於人類和理解為什麼通過靶向CBM複合物重編程的細胞室是
腫瘤環境中而非其他地方的Treg細胞。對Treg細胞進行重新編程可以改善患者對免疫檢查點抑制劑的反應，這種能力有可能增加可以通過免疫檢查點抑制劑治療得到幫助的患者數量。"
在一項新的研究中，來自日本德島大學的研究人員證實CD80與抗原呈遞細胞（APC）表面上的PD-L1發生順式相互作用，從而破壞PD-L1/PD-1結合。隨後，當APC表達大量的CD80時，PD-L1不能夠與PD-1結合來抑制T細胞激活。通過使用PD-L1/CD80順式相互作用不能發生的基因敲入小鼠，
腫瘤免疫反應和自身免疫反應極大地受到PD-1的減弱。這些發現表明APC表面上的CD80限制PD-1共抑制信號，同時促進CD28介導的共刺激，因而這突出表明了誘導最佳免疫反應的關鍵組分。相關研究結果發表在Science期刊上。
圖片來源：Science
在這項新的研究中，這些研究人員證實CD80與相同APC表面上的PD-L1發生順式相互作用並抑制PD-L1結合PD-1和抑制T細胞激活的能力。儘管如此，這些研究結果並未排除在某些條件下或模型系統中PD-L1和CD80之間可能發生的反式相互作用及其功能。strand-Rosenberg及其同事們已報導CD80在表達PD-L1的腫瘤細胞表面上的過表達減弱了PD-1結合到
腫瘤上。基於這一發現，他們提出了應用CD80的可溶性蛋白（CD80-Ig）用於癌症免疫治療，這是因為CD80-Ig可能通過PD-L1/CD80以及PD-L1/PD-1阻斷抑制信號。然而，在這些研究中並未明確PD-L1和CD80之間的相互作用模式，而且CD80和PD-L1在生理條件下的相互作用並未得到證實。近期的另一項研究已報導CD80和PD-L1在同一細胞上的共同過表達導致它們之間發生順式相互作用，並且在蛋白水平上還觀察到PD-1和CD80之間對PD-L1結合的競爭。然而，這種競爭的功能後果並未被探索過，而且它們在生理條件下的相互作用並未得到證實。再者，PD-L1/CD80順式相互作用在誘導和/或調節免疫反應中的重要性尚不清楚。
在這項新的研究中，這些研究人員報導，在原代樹突細胞中，與PD-L1順式結合的CD80強烈地幹擾PD-L1/PD-1結合。此外，他們觀察到PD-L1/CD80順式相互作用強烈地消除了PD-1功能。他們培育出兩種基因敲入小鼠品系，在這些小鼠品系中，PD-L1/CD80順式相互作用受到特異性削弱，而且他們發現在對外源抗原、
腫瘤相關抗原和自身抗原作出的免疫反應期間，PD-1功能受到PD-L1/CD80順式相互作用的持續限制。有趣的是，樹突細胞的PD-1結合能力因使用的TLR激動劑不同而受到不同的調節，這表明PD-1可能根據病原體相關的分子模式在不同程度上減輕T細胞對病原體作出的免疫反應。
美國癌症研究所（NCI）癌症研究中心（CCR）的科學家領導的一項研究揭示了促進腫瘤在腫瘤殺傷性免疫細胞存在的條件下持續生長的一種方式，這項發現於近日發表在《Science》上，揭示了一種可以增強抗腫瘤免疫治療療法的新方法。死亡的癌細胞會釋放出鉀離子，而在一些
腫瘤中，鉀的含量會達到很高的水平。該研究小組報告說，鉀的升高會導致T細胞保持
幹細胞樣的質量，或"
幹細胞性"，這與它們在免疫治療過程中消除癌症的能力密切相關。研究結果表明，增加T細胞對鉀的接觸--或者模仿高鉀的效果--可以使癌症免疫治療更有效。
"這項研究幫助我們更好地理解為什麼癌症免疫療法會起作用的。"領導該研究小組的CCR研究員Nicholas Restifo博士說道。"這項研究還可以為產生更好、更持久的治療反應指明道路。"免疫療法對一些癌症患者產生了顯著的效果，根除了難以治療的腫瘤，在某些情況下，還導致了疾病的完全緩解。但是許多病人的腫瘤對免疫療法沒有反應，研究人員正在努力確定為什麼會這樣。此外，一些免疫治療方法，如CAR T細胞和免疫檢查點抑制劑，受T細胞壽命的限制。
腫瘤內的抗癌T細胞會"耗盡"並死亡。因此，研究人員正在探索幫助用於免疫治療的T細胞存活更長時間並進行複製和生長的方法。
Restifo博士和他的團隊此前曾證實，瀕死癌細胞釋放到腫瘤內的高水平的鉀，可以阻止侵入腫瘤的殺死癌細胞的T細胞。在這項新的研究中，研究人員發現，在高鉀條件下生長的T細胞也能保持T細胞的"乾性"。這意味著，在腫瘤中，
幹細胞樣T細胞有自我複製的能力，但它們不能成熟為殺傷免疫細胞。通過保持T細胞處於這種狀態，腫瘤可以避免攻擊並繼續生長。這可以解釋，為什麼腫瘤中存在T細胞，但腫瘤細胞還可以繼續生長。然而，當幹細胞樣T細胞從腫瘤中取出，在實驗室中大量生長，然後回到患者體內，
幹細胞樣T細胞可以成熟為能夠攻擊
腫瘤的殺傷細胞。Restifo博士解釋說，T細胞保存下來的乾性--也就是它們能夠無限期地自我更新，並對刺激做出反應，成為抗癌細胞--可能是使過繼細胞轉移療法成功的原因。
研究人員接下來探索了用高鉀水平來保存T細胞的
幹細胞以用於治療的療效。他們發現，生長在高鉀環境下的T細胞可以更有效地抑制移植到小鼠體內的原發性黑色素瘤和轉移性
黑色素瘤。他們還發現，當暴露於高濃度的鉀時，從病人腫瘤中分離出來的T細胞和基因工程抗癌T細胞都具有更高水平的與持續生長和改善免疫治療結果相關的標誌物。最後，研究團隊證明，當他們使用特定的藥物來模擬鉀對小鼠T細胞的影響時，可以提高T細胞繼續生長和消除
腫瘤的能力。這意味著這種藥物可能被用於誘導T細胞的乾性，作為增強癌症免疫治療的一種策略。Restifo博士說，下一步將是
臨床試驗，"利用這些知識來進行更好的治療"，但他也對這些發現有助於我們目前對免疫療法的理解感到興奮。
近日來自莫菲特癌症中心的研究人員發現了一種機制，一種名為CD8+T細胞的免疫細胞的功能會由於這種機制而失調，從而阻礙其尋找和殺死癌細胞的能力。"大多數癌症患者T細胞功能受損是癌細胞逃避保護性抗
腫瘤免疫的主要原因，也是發展新免疫療法的一大局限。"莫菲特
免疫學系助理教授Paulo Rodriguez博士說道。在這項發表於《Nature Communications》雜誌上的新研究中，莫菲特的科學家們調查了免疫系統的功能如何失調，希望更好地理解這些機制，從而能夠改善治療策略。以往的研究表明，蛋白質Chop參與了細胞應激反應和髓樣免疫細胞反應。莫菲特的團隊想要確定Chop是否也在T細胞免疫中起作用。
圖片來源：Nat Commun
他們發現卵巢癌患者的T細胞中Chop的表達高於正常卵巢組織。他們還發現，卵巢癌患者CD8+
腫瘤浸潤T細胞中Chop的核水平高與臨床反應差有關。這表明Chop可能參與了癌症免疫反應的改變。
為了確定Chop在T細胞中的功能，研究人員對小鼠、原代小鼠和人類T細胞進行了大量的實驗室實驗。他們發現Chop在負向調節T細胞反應中起著重要作用，當T細胞被激活時，Chop水平會增加。這種增加依賴於與壓力反應有關的蛋白質Perk。當研究人員刪除T細胞中的Chop基因後，抗
腫瘤CD8+ T細胞免疫功能得到提高，研究人員發現在免疫相關的小鼠模型中，基於T細胞的免疫治療更有效。
這些觀察表明，在正常情況下，Chop在幫助平衡抗腫瘤T細胞反應中發揮重要作用。然而，腫瘤已經學會了劫持Chop的正常功能來降低T細胞免疫。而更不活躍的免疫系統允許癌細胞避開T細胞的抗
腫瘤免疫功能，導致癌細胞繼續生長和發育。
近日來自倫敦大學學院和新加坡A*STAR的研究人員試圖聯合這兩種方法，利用各自的優點去治療HCC，他們通過下調病毒性
腫瘤抗原特異性的T細胞的PD-1信號通路來克服T細胞耗竭的問題，相關研究成果發表在《Molecular Recalibration of PD-1+ Antigen-Specific T Cells from Blood and Liver》上。
研究人員開發了一種新的慢病毒轉染方法，可以優先靶向內源性或TCR重排的抗原特異性CD8 T細胞，利用shRNA敲除其PD-1，隨後檢測了這種T細胞的抗癌效果。研究人員發現和對照組慢病毒
載體相比，利用慢病毒-shPD-1進行抗原特異性的肝內CD8 T細胞轉染可以顯著降低其PD-1的表達。
敲低人T細胞中的PD-1可以恢復T細胞的抗癌效應功能，可以促進其在模擬高表達PD-L1的炎前肝臟微環境的3D微設備中殺傷癌細胞的能力。但是一旦反覆刺激，PD-1的敲低就會導致T細胞的衰老，同時引發其他共刺激信號通路。
這項研究表明慢病毒可以靶向
遺傳工程化的特異性靶向HBV相關HCC病毒抗原的T細胞，實現功能性基因編輯。而敲低PD-1可以短時間內增強T細胞殺傷
腫瘤細胞的能力，但是由於存在其他補償性共刺激信號以及反覆刺激會導致T細胞衰老，因此這種方法的效果仍然很有限。
林斯頓的一個團隊使用數學建模提供了對這個問題的見解。研究小組發現，T細胞如何擴張的最重要因素是感染因子的起始量和細胞對該藥物的親和力。該研究有助於優化疫苗策略，該研究發表在《PNAS》雜誌上。
在新感染的早期，抗原呈遞細胞在其表面顯示出大量抗原，但隨著時間的推移，這種表現逐漸減弱，特別是如果免疫系統成功地進行了感染。研究小組發現，這些抗原水平的降低提供了一種簡單的機制，可以解釋冪律關係。這個想法是T細胞以其最大速率擴增，直到抗原數量減少意味著T細胞不再能夠找到抗原。
"如果你開始使用較少數量的T細胞，你可以進行更長時間的擴增，直到達到降低的抗原水平，"Mayer說。 "但如果你開始使用更多的T細胞，那麼相對較快的抗原就會耗盡。"無法找到抗原的T細胞最終會停止分裂。
Wingreen說，這種關係具有進化意義，因為當感染消失時，T細胞就會停止擴張，從而使免疫系統變得過度活躍。研究小組還研究了T細胞和抗原呈遞細胞之間關係的另一個方面：兩者相互作用的強度。他們的模型預測強烈粘附於抗原的細胞會增殖更長時間：對抗原的親和力越高，最終細胞數量越大。研究人員能夠通過重新分析另一項先前發表的研究的數據來檢查這一預測。（生物谷Bioon.com）