先聲藥業面對危及生命的再關注損傷，創新卒中藥物開啟治療的新格局。2019年5月，《柳葉刀》神經病學子刊發表的全球卒中疾病負擔數據顯示：2016年，全球新發卒中1370萬人，其中，中國佔40%，為551萬人；全球因卒中死亡550萬人，中國佔1/3，為179萬人；全球卒中所致傷殘調整生命年（DALY）為1.164億年，中國佔1/3（3862萬年）[1,2]。 由此可見，中國是世界上卒中負擔最沉重的國家之一。採取有效措施預防腦卒中的發生、及時正確治療腦卒中患者，對減輕社會和家庭的負擔至關重要。
理想豐滿，現實骨感：溶栓治療率、療效低於預期
迄今為止，先聲藥業了解到：缺血性卒中最理想的治療方法仍是再灌注治療，即儘快開通閉塞血管，恢復血流灌注，以求拯救更多的缺血半暗帶組織，從而改善神經功能缺損。再灌注治療包括靜脈溶栓、動脈溶栓、血管內機械取栓等[3]。 然而，在現實中腦卒中再灌注的有效性並不樂觀。由於嚴格的時間窗限制，中國急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療率非常低，僅為2.4%[4]。且一項納入1287例急性缺血性腦卒中患者的meta分析顯示，僅46%接受血管內治療的患者在90天時獲得功能獨立，僅10%的患者神經功能恢復正常[5]。 此外，在靜脈注射組織型纖溶酶原激活因子（tPA）聯合血管內血栓切除術標準幹預下，仍有大量患者出現嚴重殘疾，且可能伴隨溶栓後顱內出血等併發症。一項meta研究對腦卒中血管內治療成功的5項試驗進行分析發現，18.5%~32.5% 的卒中患者在發病後3~8h內可獲得成功再灌注，但在90 天內仍有嚴重的殘疾或死亡發生[6]。 由此可見，即使接受血管內治療，急性缺血性腦卒中患者仍然存在神經損傷。其可能的原因是再灌注後自由基和炎性細胞因子等的水平急劇升高，導致神經細胞凋亡，使缺血半暗帶的腦組織缺血壞死而不可逆轉，即再灌注損傷的發生[6,7]。
探尋再灌注損傷機制，提升卒中治療成功率
腦缺血再灌注損傷1960年由Jennings首先提出，是指腦缺血後腦細胞被損傷，恢復血液再灌注後，組織器官功能不僅沒有得到一定程度改善，反而其缺血性損傷進一步加重的現象。具體表現包括：意識障礙、癱瘓肢體加重、顱內壓增高、癲癇樣抽搐以及二便失禁等[7,8]。 腦缺血再灌注損傷是由多種機制參與的一種複雜的病理生理學過程，主要包括自由基過度形成、興奮性胺基酸毒性作用、細胞內鈣超載和炎性反應等多種機制。這些因素之間又互相影響，進一步促進腦缺血再灌注損傷後的神經功能破壞[9]。
圖1. 腦缺血再灌注損傷發生機制[10]
多項研究證實，炎性反應在腦缺血再灌注損傷中起著關鍵性的作用。再灌注後，血液中的中性粒細胞等炎症細胞進入缺血區域，分泌大量炎症介質，如白細胞介素、核因子-κB等，這些物質在中樞神經系統免疫炎症級聯反應中起重要作用，可通過與內皮細胞粘連，促使內皮細胞破裂壞死，使血腦屏障破壞，加重缺血再灌注區的損傷[11,12]。 此外，再灌注過程中自由基及氧化應激的產生不僅參與了血腦屏障損傷的病理生理過程，也可進一步促進炎性反應的發生。氧自由基一方面可以改變血管對二氧化碳的收縮反應，刺激血管舒張因子的釋放，促進血小板聚集，增加血腦屏障的通透性，進而導致神經損傷；另一方面會引起脂質、蛋白質等的過氧化，導致磷脂膜被降解，破壞細胞膜的膜性結構，從而引起白蛋白和其他大分子蛋白滲出，導致腦水腫的發生，促進炎性反應的發生[9,11]。
一藥雙靶點，為卒中患者帶來全新治療體驗
如前文所述，腦缺血再灌注損傷的機制較為複雜，涉及多個方面，活性氧生成增多、炎性介質、Ca2+超載等均發揮著重要作用，因此阻斷單一途徑並不能有效抑制損傷。近年來，越來越多的研究者逐漸將目光投向了可對神經損傷的多個途徑產生阻斷作用的方案。 基於依達拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，已有大量研究證實可改善急性腦梗死的功能結局；而右莰醇具有抗炎作用，能夠抑制炎性細胞因子表達，進而可能減少細胞凋亡、壞死；更為可貴的是，這兩個成分均具有保護血腦屏障的作用，在減輕缺血再灌注損傷方面有很高的潛力。因此，有研究者在短暫性腦缺血再灌注動物模型中，評估了依達拉奉和右莰醇的協同治療作用[13]。 該項臨床前研究結果表明，當依達拉奉和右莰醇以4:1的最佳配比聯合應用時，再灌注動物模型的神經損傷顯著緩解，並將治療時間窗延長至6h。此外，兩種藥物的聯合使用還可產生較好的長期療效，包括改善生命體徵、運動功能和空間認知等。
圖2. 依達拉奉單藥（A）及依達拉奉、右莰醇聯合應用（B）對梗死區域的療效（與對照組相比，##P＜0.01，###P＜0.001）
這一令人振奮的數據，也堅定了研究者進一步探索的決心。因此，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液應運而生，先聲藥業以4:1的配比科學配伍了依達拉奉和右莰醇兩種活性成分，這兩種組分雙管齊下，協同增效，可針對再灌注損傷過程中的多種機制發揮作用，從而延緩損傷發展，有望為後續治療爭取時間，改善患者治療結局。
圖3. 依達拉奉右莰醇注射用濃溶液治療缺血性腦卒中機制
依達拉奉右莰醇注射用濃溶液為國家1類創新藥，已於7月底正式在中國獲批。臨床研究表明與依達拉奉注射液相比，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液在改善改良Rankin量表（mRS）評分方面更具優勢[14]。未來相信依達拉奉右莰醇注射用濃溶液的研究數據和臨床使用經驗還將不斷積累，將為卒中患者提供更多獲益。 結語 對於卒中患者而言，在疾病發生後及時得到有效的治療，防止嚴重併發症和後遺症至關重要。然而，作為「金標準」的溶栓治療由於時間窗、再灌注損傷的限制，目前在中國的使用率較低，且療效並不如預期。 依達拉奉右莰醇注射用濃溶液科學配伍了依達拉奉和右莰醇兩種活性成分，自由基清除和抗炎雙管齊下，針對神經和再灌注損傷的多個環節發生作用，進而延長治療的時間窗，減輕缺血再灌注損傷，提升卒中治療成功率，先聲藥業致力於讓更多患者能夠正常回歸社會！
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