肝癌是全球第四大致死性癌症，在我國惡性腫瘤發病率中肝癌位列第四。來自兩項使用PD-1抑制劑的2期臨床試驗結果表明，約18%的肝癌患者顯著受益於免疫檢查點抑制劑，這提示我們進一步了解肝癌與免疫相互作用可以更好地幫助識別新型腫瘤標誌物，助力臨床診斷。
近日，來自紐約西奈山伊坎醫學院的研究者於Nature communication上發表新文章，揭示了嚴重影響肝癌的元兇——腫瘤內異質性(intra-tumor heterogeneity, ITH)，並在分子水平上對免疫檢查點抑制劑失效原因進行研究，為肝癌治療方案發展提供了新途徑。
該研究收集了14個患者體內71個區域樣本的數據（包括51個腫瘤和20個非腫瘤的相鄰區域）。在其中30-40%的肝細胞癌（HCC）中都發現了腫瘤內異質性。
腫瘤內異質性是指同一惡性腫瘤在同一患者體內不同部位腫瘤細胞間從基因型到表型上存在的差異，正是這種不一致性導致了惡性腫瘤在演變過程中的高度複雜性和多樣性。
直擊痛點，ITH低誤差肝癌預後
為了測試腫瘤內特異性對肝癌預後的影響，研究者使用了多區域基因表達數據集進行特徵選擇，並利用TCGA-HCC隊列作為測試集進行患者生存率預後驗證，結果發現相較於任何單一活檢結果，利用ITH表達特徵對肝癌預後的誤差最小。該研究指出了目前通過局部取樣活檢結果進行診斷的弊端，有助於更好地進行臨床決策。
TCGA-HCC中ITH模型的生存分析
火上澆油，免疫浸潤助燃腫瘤內異質性
作者對71個樣本進行組織學檢測，發現腫瘤細胞純度最低的區域正是免疫浸潤程度最高的區域。這表明肝癌免疫浸潤程度與腫瘤內異質性密切相關。結合TCR-seq數據，作者進一步確認了在腫瘤內異質性高的肝癌結節區域中，免疫反應更為成熟。
肝癌腫瘤內異質性與免疫浸潤具有一致性
鹿死誰手，腫瘤新抗原或為免疫療法最大阻力
該研究樣本中包含包括B型肝炎病毒（HBV），睪丸癌抗原(CTA)在內的多種抗原，那麼到底是哪一種抗原主導了對腫瘤浸潤淋巴細胞的募集呢？作者利用免疫基因組學方法來尋找與ITH相關的腫瘤驅動的適應性免疫應答的證據。結果發現，HBV和CTA對腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的募集作用有限，而即使在HBV驅動的肝癌中，腫瘤新抗原依舊佔據著招募TIL的主導地位。並且在ITH最為顯著的樣本中，研究者發現了區域適應性的免疫反應，這提示免疫療法失效可能與腫瘤細胞去分化和染色體不穩定增加有關。
HBV抗原結合親和力和CTA免疫原性
相較於目前肝癌的一線治療方案索拉非尼， PD-1抑制劑聯合抗血管生成劑療法在3期臨床試驗中可以進一步地提升了患者生存期，研究其作用抗性機制意義非凡。本研究通過對14名患者同一腫瘤結節的不同區域的基因表達，免疫活性和DNA突變進行了綜合分析。旨在探索肝癌免疫療法特異性根源，為腫瘤治療生物標記物的發現提供了新方向。
參考文獻：Losic, B., Craig, A.J., Villacorta-Martin, C. et al. Intratumoral heterogeneity and clonal evolution in liver cancer. Nat Commun 11, 291 (2020) doi:10.1038/s41467-019-14050-z