廣義而言，腫瘤異質性可分為腫瘤間異質性和腫瘤內異質性兩類，其中前者指的是不同腫瘤的細胞之間的基因與表型不同，後者指的是相同腫瘤的不同細胞之間的基因與表型也不同。在此，若無特別提及的話，談及的腫瘤異質性指的是腫瘤內異質性。
腫瘤異質性是惡性腫瘤的特徵之一，是指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面產生差異。簡而言之，腫瘤異質性指腫瘤內既有致瘤細胞亞群，也有非致瘤細胞亞群。
腫瘤內異質性又有空間異質性(相同腫瘤不同區域不同)與時間異質性(原發性腫瘤與繼發性腫瘤不同)之分。腫瘤異質性來自環境因素分布及作用的不均一性與基因突變的隨機性。正是因為有環境因素不均一性的存在，所以才會有腫瘤「微環境」的說法。基因突變的隨機性一方面體現在突變位點的多樣性上，另一方面也體現在突變後是否致瘤上。一個細胞的基因突變可致癌，而另一個細胞的基因突變後卻不致癌。
腫瘤異質性產生的本質也就在於 「外因」(環境)對「內因」(基因)的雙重作用。除極個別情況外，腫瘤發生通常只涉及體細胞而不涉及性細胞。因此，人體的絕大多數腫瘤都不會遺傳給後代，但種系基因缺陷所致腫瘤遺傳傾向例外。
上個世紀三十年代，科學家就已發現小鼠腫瘤的一些腫瘤細胞經過移植可以長出新的腫瘤，但移植另一些腫瘤細胞卻不會導致新腫瘤形成，這就提示著到腫瘤在功能和表型上存在異質性。
1976年，Peter Nowell提出腫瘤異質性起源的「克隆演化」理論，認為連續多輪克隆選擇是導致腫瘤基因及其他分子變異的根本原因。「克隆」是指無性繁殖，克隆演化只涉及體細胞，不涉及性細胞。
不過近年來，科學家陸續提出腫瘤含有少量腫瘤幹細胞，腫瘤幹細胞是腫瘤發生的「罪魁禍首」。如果不清除腫瘤幹細胞，即便通過放療或化療消滅了大部分腫瘤細胞，最終還是因腫瘤幹細胞分化產生導致腫瘤復發和轉移，並對放療或化療產生耐藥性。不過，也有不少科學家對這種理論提出異議。
儘管如此，腫瘤異質性依然客觀存在，腫瘤中的確既有致瘤細胞也有非致瘤細胞。至於致瘤細胞是否腫瘤幹細胞以及它們如何起源，一種觀點認為，致瘤細胞既有可能起源於幹細胞或祖細胞，也有可能起源於具有分裂能力的普通體細胞。
1NEJM：腫瘤其實是高度異質的
根據2012年3月8日發表在New England Journal of Medicine期刊上的一篇論文，研究人員追蹤了腫瘤的進化樹，從而發現腫瘤存在高度的遺傳異質性，這有助於闡明為何個人化癌症治療可能不是有效的。單次活組織檢查(biopsy)將只能深入了解腫瘤內一個位點的突變，而有些突變導致腫瘤對不同治療方法產生不同反應或預後結果，但是這些突變可能潛藏在腫瘤其他位點，這可能能夠解釋為何抗腫瘤療法經常是先能夠發揮抗腫瘤功能但是過一段時間後就失去療效。
「我們在相當長的一段時間內認為腫瘤是癌細胞拼湊出來的，但是這是第一次我們能夠使用前沿的基因組測序技術來極其精細地描繪出一個腫瘤的遺傳全貌」，論文通訊作者和英國癌症研究中心/倫敦研究所腫瘤遺傳學家Charles Swanton說。
Swanton和他的同事們追蹤腫瘤基因組進化並研究人腎臟腫瘤的遺傳異常性。研究人員在一個病人所患的原發性腎臟腫瘤的幾個位點及其幾個轉移瘤中進行活組織檢測，並發現鑑定出的突變當中只有34%在病人所有樣品中都是一樣的。隨後，他們構建出一個原發性腫瘤和一個轉移瘤的進化樹，結果表明一個癌細胞系在病人身上產生轉移瘤，而另一個主要的癌細胞系支持原發性腫瘤生長，這些暗示著基於原發性腫瘤的活組織檢測結果進行針對性治療可能並不能有效地治療轉移瘤。Swanto說，如果能夠發現哪些突變在腫瘤內不同細胞之間以及在不同腫瘤之間是相同的，那麼科學家可能能夠設計出一個更加全面的治療策略。(New England Journal of Medicine, March 8, 2012, doi: 10.1056/NEJMoa1113205)
2Science：提出腫瘤異質性新概念
2013年9月，來自美國德州大學MD安德森癌症中心的研究人員對來自11例手術切除的局部肺腺癌病例的48個腫瘤樣品進行全外顯子組測序。他們鑑別出了7269個突變，並且發現76%的突變以及21個已知癌症基因突變中的20個存在於同一腫瘤的所有區域。
這就意味著在局部肺腺癌中，一些已知的促癌基因組突變似乎一致地存在於整個腫瘤之中，對腫瘤的某一區域進行單次活檢就有可能鑑別出其中的大多數突變。
然而，2012年的一項具有裡程碑意義的腎細胞癌研究(New England Journal of Medicine, March 8, 2012, doi: 10.1056/NEJMoa1113205)發現，大多數促癌變異並不存在於腫瘤的所有區域中，因此對腫瘤的一個區域進行活檢並不能很好地描繪出在某個腫瘤發病中起重要作用的癌基因。
綜上所述，這就表明腫瘤異質性在不同癌症類型之間各不相同。(Science, 10 Oct 2014, doi: 10.1126/science.1256930)
3Nature特刊：腫瘤異質性
2013年9月19日，Nature期刊針對腫瘤異質性(Tumour heterogeneity)這個主題，詳細描述了腫瘤異質性的最新進展，並且分別從異質性和可塑性、異質性對腫瘤發展的影響以及臨床上腫瘤微環境異質性對治療的影響等多個角度進行闡述。
來自瑪麗亞-斯克沃多夫斯卡-居裡腫瘤中心的研究人員對來自26名患者的原發性乳腺瘤樣品進行3次活組織檢查，並對雌激素受體、孕激素受體和HER2受體突變進行遺傳學檢測評估。結果顯示，這26例樣品中有有7例(27%)患者的3次獨立活檢結果之間具有顯著的異質性。另外，來自美國德州大學的研究人員也採集了51例乳腺癌患者的活組織樣品。結果顯示，變異數值取決於所檢測的基因，但總體上，進行3次活組織檢查較單次活組織檢查可顯著減少變異性。
再者，來自美國德州大學MD安德森癌症中心的分子遺傳學家Nicholas Navin及其同事們開發了一種單細胞測序技術，能用於繪製腫瘤圖譜。研究人員利用這一技術追查了癌症的進化，追蹤了癌症隨時間和擴散越來越普遍時不同的細胞亞群。當前的方法是分析整個腫瘤，由此獲得來自細胞群體的平均信號。其缺點在於它可能掩蓋了最豐富的、也是最惡性的腫瘤細胞亞群。而新方法能隨機獲得單個細胞的遺傳信息，利用單細胞測序，人們就能夠在腫瘤中重建這些細胞系，並了解突變的年表。
此外，研究人員也在單個腫瘤樣本中發現乳腺癌相關miRNA的表達存在顯著差異。他們提出使用miRNA進行診斷或預後需要對不同腫瘤部位和腫瘤相關淋巴結進行取樣分析。
研究人員收集了16名病人的132份腫瘤樣本，這些病人患有原發性侵襲性乳腺癌，並接受了乳房腫瘤或乳房切除手術。研究人員分別從腫瘤中心、腫瘤外周和中間區域取樣。如果發生癌轉移，研究人員也對淋巴結進行了取樣。他們隨後分別對這些樣品中的j幾種miRNA進行了檢測分析。 研究結果發現同一患者原髮乳腺癌腫瘤和淋巴結轉移性腫瘤中的miRNA表達存在巨大的差異。這一異質性的程度與不同腫瘤區域間的異質性相似。(Nature, 19 September 2013,doi:10.1038/501327a; doi:10.1038/nature12624; doi:10.1038/nature12625; doi:10.1038/nature12626; doi:10.1038/nature12627)
4Nature：腫瘤異質性的快速演變
通過利用來自人乳房成形術的樣本和一個DNA條碼方法來跟蹤由一個致癌基因轉化的細胞，Connie Eaves及同事顯示，基底細胞和腔細胞在被引入小鼠體內時都有能力啟動腫瘤發生。他們的數據表明，與認為腫瘤異質性是由多個致癌事件在很長一段時間造成的觀點相反的是，腫瘤細胞的性質在轉化之後演變非常快。(Nature, 10 December 2015, doi:10.1038/nature15742)
5PNAS：腫瘤內遺傳異質性 引發腫瘤演化的理論之爭
2015年11月11日，來自中國科學院北京基因組研究所的研究人員對腫瘤內部多樣性程度進行深入、徹底地探測，不但第一次刻畫了腫瘤的空間克隆結構，同時通過建立腫瘤細胞群體遺傳理論第一次對腫瘤的遺傳異質性水平進行估算，其結果遠遠超出了達爾文進化過程的估計。
人們對癌症的基本生物學問題還沒有足夠的認識，這其中包括腫瘤內部的異質性。雖然已經有大量的研究從基因變異、基因表達、表觀遺傳、細胞形態和行為等多層面闡述腫瘤異質性，對癌症的分型、臨床治療產生了很大影響。但由於無法全面解析腫瘤的異質性和亞克隆結構，一個具有百萬以上細胞數量的腫瘤的內部異質性和頑強性往往是被低估的，加上治療後容易產生抗藥性和發生轉移，給治療提出極大的挑戰。
在這項研究中，研究人員對同一個肝癌組織中獲取將近300個樣品並對它們進行基因組測序分析，揭示了腫瘤細胞中遺傳多樣性水平遠遠大於預期。一個直徑約3.5釐米的腫瘤樣品中攜帶了上億個基因編碼區的突變，幾千倍於以往的估算值。由於高度的遺傳多樣性分布在10億甚至更多的腫瘤細胞群體中，成百上千的突變存在於較大克隆中，而大部分的突變只在小於100個細胞的小克隆中出現。由於具有這麼多的突變，即使經過積極的治療，極少數的腫瘤細胞能夠生存下來的概率還是很高，這些細胞可以增殖形成新的耐藥性腫瘤克隆。
在自然群體中，突變、遺傳漂變、遷移和自然選擇這幾種進化驅動力決定了自然群體的遺傳多樣性水平。1976年，著名學者Peter Nowell提出：正如自然群體一樣，腫瘤發生是自然選擇等幾種進化驅動力作用下的體細胞群體演化過程。這使得腫瘤內部遺傳性的形成遵從經典的達爾文過程，成為40年以來癌症生物學領域根深蒂固的觀點。
在傳統的達爾文理論中，少數有益變異使腫瘤細胞具有生長優勢;隨著時間的推移，這種有益突變將驅除所有有害的變異。因此，瘤內的遺傳多樣性是十分有限的。日本遺傳學家木村資生指出，在自然群體中觀察到的大量的遺傳多樣性無法僅用達爾文自然選擇解釋，繼而他提出中性進化理論或非達爾文進化過程。這也引發了在演化領域長達幾十年的「中性理論—選擇理論」之爭。
這項研究第一次表明：腫瘤內部遺傳異質性的演化實質上是細胞水平的非達爾文過程。在這個過程中，遺傳變異會很快出現並快速累積，因此即使微小的腫瘤都可能具有非常高的遺傳多樣性。同時，這項研究也使得腫瘤內部遺傳異質性第一次變得在理論上是可計算的。
不過研究人員表示，這項研究並沒有完全否認達爾文選擇力在細胞水平上的作用，非達爾文過程可能並不能準確反映出(同一或不同器官)不同腫瘤之間的遺傳異質性，或從非腫瘤向腫瘤演化的過程。(PNAS, 24 November 2015, doi:10.1073/pnas.1519556112 )
6兩篇Nature文章同時發現導致乳腺癌異質性的關鍵突變
近日，來自比利時的科學家在著名國際學術期刊Nature在線發表了一項最新研究進展，他們在癌基因PIK3CA中發現一個重要突變，可能是導致乳腺腫瘤異質性產生的重要原因。
乳腺癌是女性中一種非常常見的癌症類型，同時乳腺癌包含多種異質性腫瘤類型，可根據不同的組織學和分子特徵分為不同亞型。PIK3CA和TP53是乳腺癌中兩個常見突變基因，已經有研究發現這兩個基因發生突變與多種不同類型的人類乳腺癌具有相關性。但目前導致PIK3CA誘導的腫瘤異質性的細胞來源和分子機制仍不清楚。
在這項研究中，研究人員利用一種遺傳方法在小鼠中發現了PIK3CA誘導腫瘤的細胞來源以及PIK3CA基因上發生突變對腫瘤異質性的影響。他們利用小鼠模型發現Pik3ca H1047R突變在基底細胞中以生理水平表達，能夠誘導形成luminal ER+PR+腫瘤，而利用另外一種小鼠模型發現，該突變在luminal細胞中表達也會誘導形成luminal ER+PR+腫瘤或基底樣ER-PR-腫瘤。
研究人員還發現在刪除p53的同時表達Pik3ca H1047R突變能夠加速腫瘤發展，並誘導更多的侵襲性乳腺腫瘤。更為有意思的是，在單能的基底細胞中表達Pik3ca H1047R能夠形成luminal樣細胞，而在單能的luminal細胞中表達則會在發展為侵襲性腫瘤之前形成基底樣細胞。這表明Pik3ca H1047R突變的出現能夠改變單能祖細胞的細胞命運。隨後研究人員對發生命運轉換的單能祖細胞進行了轉錄分析，發現這些細胞中確實發生了基因表達的重編程。(Nature, 03 September 2015, doi:10.1038/nature14665; doi:10.1038/nature14669)
7Cell 子刊：前列腺癌發病率與異質性存在種族差異
最近一篇發表在Cell子刊Trends in Cancer的文章指出，前列腺癌發病率和異質性存在種族差異。前列腺癌是一種臨床腫瘤分子異質性疾病，相比其他瘤種存在著明顯的腫瘤異質性，不同亞型的前列腺癌患者在DNA水平、表觀遺傳學等分子水平上的存在巨大差異。其腫瘤異質性在很大程度影響到前列腺癌患者的早期診斷、治療和預後監測。
目前對於前列腺癌的臨床預後分型仍不夠精確。近年來，前列腺癌在不同種族的發病率差異成為流行病學研究的關注點之一。在目前看來，引起前列腺癌在不同種族人群中發病率存在差異的分子機制仍知之甚少。
幾組研究結果表明，在非裔美國人男性人群中前列腺癌患者的血清中往往出現較高水平的雌二醇和前列腺特異性抗原(PSA)。同時非裔男性人群在癌症晚期的整體生存水平相比高加索人群要差很多。相比之下，在美國，亞洲男性和亞裔美國人在前列腺癌發病率要低很多。但儘管亞洲男性在前列腺癌的發病率相對較低，但是事實上在亞洲的男性更容易發展為前列腺癌晚期，原因可能是缺乏癌症早期檢測所需的分子篩查方法和腫瘤異質性篩查診斷工具等現實原因。(Trends in Cancer, March 2016, doi: 10.1016/j.trecan.2016.01.005)
8Nat Biotechnol：人類結腸癌異質性圖譜
近日來自史丹福大學的研究人員開發了一種新型的單細胞PCR微流體技術，並利用這一技術對數百個結腸癌細胞進行了單細胞基因表達分析，由此獲得了人類結腸癌異質性圖譜。相關研究成果發表在《自然—生物技術》(Nature Biotechnology)雜誌上。
腫瘤異質性是惡性腫瘤重要特徵之一。腫瘤異質性可以表現在腫瘤分化水平及腫瘤功能水平上，出現異質性的抗原表達或出現不同生物特性細胞亞群。這種腫瘤異質性特性往往給腫瘤的研究和治療帶來極大的困難。
「在過去的數年裡，我們一直致力於開發出一種單細胞基因組分析技術，」文章的資深作者、史丹福大學工程學院及生物工程和應用物理系教授Stephen Quake說：「在新研究中我們利用開發的新技術獲得了可喜的具有重要生物學意義的成果。」
研究人員利用這項新技術逐個地對細胞中的基因表達情況進行了分析，從中鑑別出了47種差異性表達的基因，並基於這些結果對結腸癌組織的細胞進行了亞型分類。
新研究的重要發現之一就是揭示了腫瘤異質性產生的根源。長久以來科學家們認為腫瘤是在演進的過程中失去了基因組穩定，發生隨機變化而生成了不同生物特性細胞亞群。新研究發現結腸癌細胞形成遵循了正常結腸細胞的分化過程。打個比喻，就如同漫畫肖像，繪製的是同一張臉譜，只是某些特徵被充分誇大了。癌細胞形成機制與正常細胞完全相同，只是小部分的細胞類型發生了不正常的擴大或減少。
此外，分析結果還顯示在腫瘤組織中基因表達上越是接近不成熟細胞的細胞越是呈現惡性特徵。基於這些結果，研究人員開發出了一種兩基因分類系統，並證實相比於常規的病理學分級，這一簡單的分析系統能夠更準確地確定疾病的預後。(Nature Biotechnology, December 2011, doi:10.1038/nbt.2038)
9Breast Cancer Res Tr：異質的雌激素陽性乳腺癌模型可進行更精確的藥物檢測
細胞的培養是均一的，然而人類的腫瘤卻不是這樣。近日來自美國科羅拉多大學癌症中心的研究者報導了，人體雌激素陽性(ER+)乳腺癌模型可以保留其異質性，允許科學家更精確地運用測試藥物來檢測疾病。相關研究成果刊登在了近日的國際雜誌Breast Cancer Research and Treatment上。
「乳腺癌從來沒有黑白之分，這些模型允許我們將其中的灰色部分挑選出來」，研究者Peter這樣說，他的意思是並不是所有的人體雌激素陽性乳腺癌細胞都是雌激素陽性的。相反在人類腫瘤細胞中，它們或許是依賴雌激素生存的細胞，而且對於抗雌激素療法比較敏感。在同質ER+細胞培養液中檢測測試藥物或許幾乎不能預測藥物是如何對異質腫瘤細胞進行作用的。
這種異質性所引發的乳腺癌大部分具有致命性的特徵-有抗雌激素藥物的能力。理論上來說，醫生可以用抗雌激素藥物來殺滅ER+細胞，但是這並不能減緩其他類型乳腺癌細胞的生長，這些乳腺癌細胞或許將來會變成主要的癌症細胞類型，這些ER-細胞更趨向於很難殺滅。
這種新型的異質乳腺癌細胞模型為研究者們帶來了兩件事情，第一，研究者可以更精確地檢測藥物的有效性;第二，相比尋找常見乳腺癌的特徵，維持這些腫瘤的異質性使得研究者研究什麼對於腫瘤是唯一的。(Breast Cancer Research and Treatment, September 2012, doi:10.1007/s10549-012-2164-8)