文丨張楠
貝殼社專訪中國科學院微生物研究所環境微生物基因組主任朱寶利研究員，了解微生物領域的前沿熱點和產業現狀。
朱寶利研究員
微生物影響癌症免疫治療
近日，一項微生物領域最新科研成果驚動業界，引發極大關注。Science雜誌同天發表兩篇重磅論文，證實腸道微生物能影響PD-1免疫療法療效，該成果為癌症免疫療法提供新方向。據悉該聯合療法也望在6~8個月內進行臨床驗證。
其實，該領域研究從2013年開始起步，當時研究人體腸道微生物對化療的影響，發現擬桿菌和乳酸菌對化療的確有作用；2015年在試驗小鼠上進行腸道微生物對癌症免疫抑制劑的作用，發現雙歧桿菌可以提高癌症的治療效果。最終成果發表在Science上，表明腸道微生物群的組成決定了以檢查點抑制劑(CTLA-4、PD-L1)為代表的癌症免疫療法的有效性，成為首個將免疫療法與腸道細菌聯繫起來的研究。
時隔兩年，2017年11月又曝出激動人心的成果，研究人員在接受PD-1抑制劑治療的患者身上進行大規模分析，證明腸道微生物在免疫治療中具有決定性作用。國外專家評論，該發現非常有趣，但還只是「第一步」，仍需要大量的後續研究。
由此可見，該領域研究僅是開端，後期仍有無限的發展空間。朱寶利教授認為，腸道微生物理論上會影響免疫系統，因為益生菌會經常刺激人體活動時的免疫狀態，一旦免疫抑制劑發揮作用，免疫T細胞就會行動，捕獲癌細胞。
但目前只能推測益生菌會激活TH17、Th10等免疫T細胞，T細胞會進一步攻擊癌腫瘤細胞。至於具體機制人們不知道也不確定，一切僅停留於現象層面。
「實際上，人體免疫和微生物間的關係並不簡單，因為T細胞、B細胞受體和人類白細胞抗原HLA都可能與微生物發生反應，它們的關係網絡非常複雜。」他解釋，現在想通過測定一個人免疫系統的基因，知曉與其互作的微生物是絕對做不到的。
不僅如此，康奈爾大學曾發表論文，表明人體基因對腸道裡存在哪些細菌具有決定性作用，即後天很難輕易改變菌群。2016年年底，還有文章聲稱基因突變與腸道微生物有關，但目前很多結果都有待進一步深入研究。
從應用層面來看，儘管研究結果並非100%肯定，但製藥企業已根據部分結果開發不少藥物或益生菌製劑，但隨著臨床患者不斷增加，新問題不斷產生，就需要及時調整或改進。比如2004年，美國緊急叫停了一種對人體有害的益生菌減肥藥。
原因在於，不論動物或人體實驗，一項臨床研究周期3~5年，幾年時間相比人類壽命實屬短暫，即使實驗成功，也難保今後萬無一失。「對生物製藥不能要求太高，如果一味追求完美，可能永遠也研製不出來」朱寶利教授總結。
其實，在化療、免疫抑制劑和放射治療方面，癌症療效都受微生物影響。主要源於細菌對自身免疫系統的激發狀態不同，有些益生菌能讓T細胞數量升高，對癌症抑制作用就強。但腸道微生物治療總歸是輔助治療，至今沒有完全主導治療的案例。
微生物輔助治療的創新代表是Evelo Biosciences。今年7月獲得5000萬美元B輪融資。Evelo生產微生物單一菌株，能選擇性地靶向針對人體腸道細胞，促使特定的免疫通道啟動，調節炎症，神經變性及癌症。目前關注皮癬，類風溼關節炎和食物過敏等疾病，計劃2018年開展更多產品的人體實驗。
三大研究課題，兩大臨床方向朱寶利教授主要關注三大方向，第一是微生物基因組學，包括從基因角度研究微生物進化，細菌耐藥性及微生物毒粒基因的感染能力；第二是人體微生物組研究，集中於慢性疾病，糖尿病、高血壓、帕金森、肥胖症、結直腸癌、老年痴呆症與腸道微生物間的關係；第三是人體免疫微生物組，測序分析人體免疫組基因。
他表示，現在提倡「頂天立地」，「頂天」是做科研、「立地」是轉化產品。為此研究所也與企業建立合作，搭建微生物基因組測序和分析平臺，為客戶提供科研與技術轉化服務。另外，憑藉微生物菌種資源，尤其是益生菌菌種資源，為客戶提供微生物的分離、培養和鑑定及研發新型益生菌技術。比如研發出產丁酸的新菌種，這在之前就不屬於益生菌。
臨床上聚焦兩大研究方向，一是基於香港中文大學終身教授於君的研究成果，測定體內益生菌診斷結直腸癌。「我們想將診斷提前，在微生物較低豐度的情況下也能及早診斷。」同時，微生物診斷還需與腸胃鏡、病理切片手段疊加，綜合分析才可靠。
第二大焦點是肥胖症的微生物療法。據悉，導致肥胖的因素有飲食、基因還有關聯微生物。「進食過多後，有的不好的細菌會在腸道內引發慢性炎症導致肥胖，還有的細菌能降解纖維素轉化為糖，也容易引發肥胖。」朱寶利教授解釋。
朱寶利教授介紹，雖然世界範圍內，眾多國家都開展了國家級微生物組領域發展的相關計劃，包括歐盟「人類腸道宏基因組計劃」（MetaHIT）、美國 「人體微生物組計劃」（HMP）等，但中國至今尚未正式啟動國家級計劃。
由華大基因牽頭，銳翌生物等單位聯合成立的微生物組創新創業者協會是行業內首家企業聯盟，朱寶利教授也是協會會員。今年10月30日，在第十二屆國際基因組學大會上，協會倡議發起中國腸道宏基因組計劃，該計劃第一期將開展與腸道菌群相關的百種疾病的宏基因組關聯研究，每個疾病（隊列）包含一千例樣本，完成至少1Pb宏基因組數據產出，這將有力推動微生物產業發展。
益生菌最富產業化前景朱寶利教授認為，微生物領域最富產業化前景的是益生菌方向。眾所周知，益生菌成為跨越食品科學、微生物學、醫學、營養學、免疫學和腸道健康科學等多領域的研究熱點。數據顯示，國內益生菌市場發展前景看好，2020年市場規模將近850億元。
尤其是新益生菌品種研發更是重點領域。「微生物具有個體化差異，一種菌只適用10%~20%人群，不能覆蓋所有人群，所以需要持續研究與開發新菌種。」所以，目前僅通過微生物作健康預防與疾病預警的應用尚未成熟，假以時日一定能顯現巨大價值。
另一方面，雖然產業發展速度激增，研究日漸深入，但產業規範化與標準化程度遠不達標。首先，益生菌和微生物菌劑是兩個完全不同的概念，前者可以隨便吃，後者屬於治療藥物，不能隨意服用。但目前益生菌行業魚龍混雜，部分廠家過度誇大益生菌的功能。
實際上，益生菌中到底何種成分發揮良性作用的機制並不知道。保健品行業門檻低，不用在人體上做嚴格實驗，只要在小鼠內做安全實驗或生化效果達到生化指標，就可以添加到保健品中。
為此，朱寶利教授牽頭成立微生物組學與技術專業委員會，力爭與業界專家達成共識，討論並率先制定行業標準，「這也是今後一年的工作重點」。
談及目前最為活躍的微生物細分領域，他認為一是利用微生物輔助免疫治療對抗癌症。前提是研究人體微生物組與健康關係，搞清微生物和宿主的相互作用；第二大方向是菌群之間的相互作用。研究腸道中有共生依賴關係的菌群，對於理解腸道細菌平衡態、人體健康都有重要意義。
第三個方向是環境微生物。比如探究不同國家、不同地區、不同飲食習慣的人群體內微生物的差異等。「這需要大規模樣本，時間跨度大，實驗難度高，應該是未來研究的遠景目標。」
在資本市場，投資人最關注的微生物研究有糞菌移植、菌群檢測還有菌腦腸軸等熱門領域。腸道微生物與人類情緒存在隱秘關係，包括腸易激症候群、抑鬱症、自閉症、慢性疲勞等神經心理疾病都會受到微生物影響。
「但微生物僅能起到緩解情緒、延緩疾病發展的作用，不具有治療效果。」朱寶利教授認為，微生物領域的主要落腳點還是蓬勃發展的益生菌產業。