胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是所有實體瘤中，致死率最高的癌症類型之一，這也讓它得到了「癌症之王」的稱號。胰腺癌致死率高的原因有很多，其中一個原因是胰腺癌細胞能夠促進腫瘤周圍形成緻密的基質組織，讓它們阻礙藥物的滲透。然而，這種腫瘤的生長同時會壓迫周圍的血管，導致血流提供的營養物質的缺失，其中包括一種叫絲氨酸（serine）的胺基酸是蛋白合成的重要原料，有了它腫瘤細胞才能繼續增殖。那麼，胰腺癌細胞是如何解決「餓肚子」的問題呢？
今日發表在頂尖科學雜誌《細胞》上的一項研究發現，「餓肚子」的胰腺癌細胞會吸引神經細胞的軸突向腫瘤內部生長，而且，這些軸突會分泌絲氨酸，為「餓肚子」的胰腺癌細胞送來「外賣」，恢復它們的生長。
很多胰腺癌患者的一個常見症狀是神經痛，嚴重的神經痛讓他們甚至需要手術來緩解疼痛。以往的研究也顯示，大多數胰腺導管腺癌受到外周神經的支配，而且神經支配與患者的預後不良相關。這意味著神經支配可能起到支持腫瘤生長的作用。
胰腺癌的另一個重要特徵是很強的「找食」能力，在營養缺乏的情況下，癌細胞能夠改變自身的代謝通路，利用自噬作用（消化細胞自身的細胞器和蛋白），以及基質成纖維細胞和巨噬細胞釋放的代謝物滿足自身的代謝需求。而神經細胞可以分泌胺基酸作為神經遞質，包括甘氨酸（glycine）和絲氨酸。這讓神經元成為向腫瘤輸送養分的理想通道。因為支配腫瘤的軸突雖然處於營養缺乏的腫瘤微環境中，但是伸出軸突的神經元細胞體卻位於血管周圍營養豐富的環境中，可以通過軸突向腫瘤遞送營養。那麼，「餓肚子」的腫瘤細胞是如何吸引神經支配腫瘤，送來「外賣」的呢？
▲這項研究的圖片摘要（圖片來源：參考資料[2]）
研究人員發現，胰腺癌細胞在缺乏絲氨酸的情況下，會改變mRNA轉譯生成蛋白的過程。mRNA是指導蛋白合成的信使，細胞中的核糖體通過閱讀它們攜帶密碼子（codons），利用與密碼子對應的胺基酸合成多肽鏈。與絲氨酸對應的有6個密碼子，而在絲氨酸缺乏的情況下，胰腺癌細胞會降低其中兩個密碼子（TCC和TCT）的轉譯水平。這讓胰腺癌細胞能夠降低一些需要絲氨酸的蛋白的合成，但是同時保證其它應激蛋白的生產，其中包括神經生長因子（NGF）。NGF的一個特點是編碼它的mRNA中TCC和TCT密碼子很少。
NGF的一個重要功能就是促進神經生長，胰腺癌細胞通過分泌NGF，能夠促進神經向腫瘤深處生長，為細胞帶來必需的絲氨酸。
「我們的研究進一步證明了胰腺癌驚人的代謝適應性，這是它們如此致命的重要原因之一。「研究的通訊作者，紐約大學朗格尼醫學中心（NYU Langone Health）的Alec Kimmelman博士說，「利用神經將血流中獲得的營養轉送到營養缺乏的胰腺癌腫瘤微環境中是一種令人驚嘆的適應性反應，它可能帶來幹擾這一過程的治療方法。」
▲Alec Kimmelman博士（圖片來源：紐約大學朗格尼醫學中心官網）
在這篇論文中，研究人員也已經在探索潛在療法方面做出了努力。他們發現用不含絲氨酸的食物餵養攜帶胰腺癌腫瘤的小鼠能夠將腫瘤的生長速度降低50%。為了阻斷軸突生長進入腫瘤，研究人員使用了一款已經獲得FDA批准的抗癌藥物，它就是拜耳（Bayer）公司和Loxo Oncology聯合開發的「不限癌種」療法Vitrakvi（larotrectinib）。Vitrakvi是一款靶向抑制NGF的受體Trk活性的精準療法，通過抑制NGF的信號傳導，它可以抑制神經向腫瘤內部生長。
這款新藥與不含絲氨酸的飲食聯用，能夠將小鼠中腫瘤生長的速度再降低50%。這一結果也表明神經的生長確實能夠支持胰腺癌細胞在缺乏絲氨酸的環境中生長。
參考資料：
[1] Nerves Keep Pancreatic Cancer Cells from Starving. Retrieved November 2, 2020, from https://www.prnewswire.com/news-releases/nerves-keep-pancreatic-cancer-cells-from-starving-301164938.html
[2] Banh et al, (2020). Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.016.