2020年5月12日訊/
生物谷BIOON/---科學家們早就知道，即使接受抗逆轉錄病毒治療，一些HIV也會永遠存在於感染者體內，隱藏在免疫系統的較小細胞庫（亦即HIV病毒庫，指的是HIV整合到宿主免疫細胞基因組中而不再活躍地增殖）中。當患者停止治療後，這種病毒幾乎總是從HIV病毒庫中迅速反彈，導致致命的症狀再次出現。
這些HIV病毒庫仍然是治癒HIV/AIDS的主要障礙。但是，目前還沒有一種簡單的方法可以靶向病毒庫細胞以便進行清除。科學家們也無法有效地從患者身上提取出病毒庫細胞進行研究，以便最終找到控制它們的方法。原因在於，這些細胞中的HIV病毒是潛伏的。因此，這些細胞的表面並沒有攜帶易被宿主免疫系統發現的病毒蛋白。因此，科學家們一直在尋找其他的方法來精確地找到病毒庫細胞。
在一項新的研究中，美國格拉德斯通病毒學和
免疫學研究所訪問學者Nadia Roan博士和她的團隊描述了一類優先支持HIV潛伏感染的細胞。這些細胞表達表面蛋白CD127，存在於淋巴結等組織中，並被認為它們攜帶的HIV病毒庫比血液中的更多。相關研究結果近期發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為「Tissue memory CD4+ T cells expressing IL-7 receptor-alpha (CD127) preferentially support latent HIV-1 infection」。
圖片來自PLoS Pathogens, 2020, doi:10.1371/journal.ppat.1008450。
Roan說，「我們的研究結果表明，組織中的CD127陽性細胞可能是治癒HIV感染的重要靶點。」
此外，科學家們可能會利用CD127蛋白從患者中分離出病毒庫細胞，並研究是什麼讓它們能夠讓HIV沉默，偶爾重新激活這種病毒。
新的病毒庫？HIV靶向攻擊主要存在於淋巴結和扁桃體等淋巴組織中的T細胞。然而，HIV感染研究主要集中在血液中循環的T細胞上，而血液中的T細胞相對容易獲得----相比於組織活檢，志願者更容易接受抽血。但關注血液中存在的T細胞，很可能會讓科學家們對病毒庫組成的認識存在偏差。
Roan說，「長期以來，我們一直猜測病毒庫細胞有不同的種類，不同的組織容納著不同類型的病毒庫細胞。但這一點一直難以證明，這是因為HIV感染者體內的病毒庫細胞是非常罕見的。絕大多數的體外HIV潛伏模型使用的是細胞系或血液中循環的細胞。」
相比之下，Roan和她的團隊一直在使用組織樣本研究HIV感染。在之前的研究工作中，她的團隊在實驗室裡將扁桃體細胞暴露在HIV中，以觀察哪些細胞最容易被感染。通過使用各種
實驗方法，她的團隊發現，表達表面蛋白CD127的扁桃體細胞能有效地攝取HIV病毒，但很少讓它複製。相比之下，另一種表面攜帶CD57的扁桃體細胞很容易支持有成效的HIV感染。
這是有趣的，但這並不意味著CD127陽性細胞是病毒庫細胞。論文共同第一作者、Roan實驗室前研究員Feng Hsiao說，「在HIV進入細胞後，細胞仍然有辦法逃脫感染。」
一種方法是防止HIV複製它的基因組。與人體細胞的基因組不同，HIV的基因組是由RNA組成的。這種病毒進入細胞後的首批任務之一是利用一種稱為逆轉錄酶的病毒酶，將它的RNA基因組轉化為對應的DNA拷貝。
細胞可以通過激活一種叫做SAMHD1的酶來阻礙這一步驟，其中這種酶會消耗HIV複製它的基因組所需的構成單元（building block，這裡指的是核苷酸）。有一些證據表明，這種機制可能在血細胞中發揮作用。
然而，在這項新的研究中，Roan和她的團隊發現，通過基因操縱剔除SAMHD1並不能讓CD127陽性細胞產生HIV，即便這樣做可以促進CD57陽性細胞產生這種病毒。
論文共同第一作者、Roan實驗室的博士後學者Julie Frouard博士說，「這提示著CD127陽性細胞在HIV生命周期的後期阻止了這種病毒的產生。」
對潛伏感染的偏好HIV的下一步是將它的基因組拷貝整合到宿主細胞的DNA中。一旦整合成功，病毒基因就可以利用細胞中的分子機器產生它們自己的蛋白，組裝新的病毒顆粒，以便去感染其他的細胞。
病毒庫細胞在它們自己的基因組中整合了HIV的遺傳物質，儘管它們會以某種方式讓它沉默。這種
遺傳物質的偶爾調動允許釋放出傳染性的HIV。CD127陽性扁桃體細胞是否允許HIV基因組整合？
為了回答這個問題，Roan團隊在實驗室中提取了接觸過HIV的CD127陽性細胞和CD57陽性細胞的基因組。通過使用可以特異性檢測整合的HIV病毒DNA序列的
遺傳工具，他們發現這兩種類型的細胞都含有HIV基因組的拷貝，儘管CD127陽性細胞產生的HIV遠遠少於CD57陽性細胞。CD127陽性細胞似乎更傾向於HIV潛伏感染。
然而，在CD127陽性細胞中成功整合的HIV並不會永遠沉默。Roan和她的團隊發現，通過用已知的刺激T細胞的試劑處理受到HIV潛伏感染的CD127陽性細胞，他們可以誘導這些細胞重新激活HIV。
因此，CD127陽性組織細胞很可能在體內充當病毒庫細胞，在大部分時間內讓這種病毒保持在潛伏狀態，但偶爾也能激活這種病毒，從而釋放出新一輪感染的種子。
Roan說，「一種特定類型的組織T細胞優先支持HIV潛伏感染的能力是令人關注的，這可以讓我們更多地了解關於組織中的病毒庫最初是如何建立的。」
控制病毒庫CD127陽性細胞在多大程度上是HIV感染者體內病毒庫的主要組成部分，有待於對這些來自多個組織部位的細胞進行後續研究分析。Roan團隊的初步研究令人鼓舞，這是因為他們表明，細胞表面的CD127標誌物確實可以用來從感染者體內純化出足夠多的被HIV感染的組織細胞，以便進一步分析。
與此同時，Roan說，「在體外暴露於HIV的CD127陽性扁桃體細胞提供了一個研究組織中病毒潛伏的新模型。」
Roan和她的團隊已經開始分析是什麼使得CD127陽性細胞極其容易發生潛伏感染。通過比較CD127陽性扁桃體細胞和CD57陽性扁桃體細胞中表達的所有基因，他們發現有證據表明CD127陽性扁桃體細胞處於靜止狀態，這可能會阻止病毒基因的表達。此外，他們還發現病毒的基因轉錄產物，即RNA，未能經過必要的加工而不能夠製造病毒蛋白。
Roan說，「最終，我們希望我們發現的機制可以被利用來控制潛伏的病毒庫，從而使得我們更接近於實現治癒HIV感染的目標。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Feng Hsiao et al. Tissue memory CD4+ T cells expressing IL-7 receptor-alpha (CD127) preferentially support latent HIV-1 infection. PLoS Pathogens, 2020, doi:10.1371/journal.ppat.1008450.