2017年7月26日/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即愛滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷症候群）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致愛滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。
據WHO統計，2015年全世界約有3670萬人HIV攜帶者，其中大部分都在低中等收入國家。據估計2015年新感染HIV的人數約為210萬人。迄今為止已經有3500萬人死於HIV感染，其中2015年有110萬人。自1987年WHO宣布HIV大流行以來，HIV感染已經導致了3900萬人死亡，目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制愛滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。
即將過去的7月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？
生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報導的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。
1.Nature：重大突破！利用奶牛快速產生HIV廣譜中和抗體科學家們長期以來就在尋求一種會引起HIV廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies, bNAb）產生的HIV疫苗，這被認為是阻止眾多HIV病毒毒株感染的關鍵。但是這被證實是一項困難的任務；僅大約20%的HIV感染者產生這些抗體。根據一項新的研究，奶牛可能勝任這項任務。相關研究結果於2017年7月20日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Rapid elicitation of broadly neutralizing antibodies to HIV by immunization in cows」。
在過去幾年裡，一些人已發現HIV廣譜中和抗體往往是比較大的難以控制的蛋白。除了這一發現之外，其他的科學家們碰巧發現奶牛的抗體往往是類似地較大的和難以控制的。論文第一作者、國際
愛滋病疫苗計劃（International AIDS Vaccine Initiative）抗體發現與開發主任Devin Sok說，「這是通力合作的結果。我們當中有獸醫、奶牛抗體科學家和HIV科學家，大家一起討論和想法解決這個相對簡單的問題。」
足夠確信的是，利用一種在抗原性上模擬HIV包膜糖蛋白（Env）的蛋白免疫原（即BG505 SOSIP）對四隻奶牛進行免疫，Sok和他的同事們能夠在奶牛中引發他們一直在尋找的HIV廣譜中和抗體產生。在免疫頭兩個月後，他們從這些奶牛體內抽取血液樣品，分離出這些血液樣品中的抗體，並且在體外證實這些抗體有效地阻斷多種HIV毒株感染細胞。
2.PLoS Pathog：HIV感染者為何普遍遭受神經認知障礙？doi:10.1371/journal.ppat.1006360在一項新的研究中，加拿大阿爾伯塔大學認為他們如今更加清晰地了解HIV感染者為何如此普遍地遭受痴呆和其他的神經認知障礙。
這些研究人員比較了10名沒有神經症狀的HIV感染者的大腦組織和20名遭受HIV相關神經認知障礙（HIV-associated neurocognitive disorder, HAND）的大腦組織，結果發現HAND患者具有較高水平的影響過氧化物酶體產生所需的蛋白表達的微RNA（microRNAs,
miRNA）。過氧物酶體是一種亞細胞結構。據預測，一小部分上調表達的miRNA（miR-500a-5p, miR-34c-3p, miR-93-3p and miR-381-3p）靶向過氧化物酶體生物發生因子PEX2、PEX7、PEX11B和PEX13。相關研究結果近期發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為「MicroRNAs upregulated during HIV infection target peroxisome biogenesis factors: Implications for virus biology, disease mechanisms and neuropathology」。
論文通信作者、阿爾伯塔大學醫學與牙科學院
細胞生物學教授、加拿大RNA病毒與宿主相互作用首席研究員Tom Hobman說，「許多至關重要的過氧化物酶體蛋白對大腦發育和功能是非常重要的，但在HIV感染者大腦中幾乎不存在。」
3.PLoS Pathog：利用心臟毒素揭示HIV-1自我整合到T細胞基因組機制doi:10.1371/journal.ppat.1006460在一項新的研究中，英國倫敦大學學院的Alexander Zhyvoloup和同事們通過比較正常的HIV-1「野生型」毒株和它的突變型毒株，試圖更多地認識HIV-1的生命周期。他們讓這兩種毒株感染CD4+ T細胞，隨後測試讓這些細胞接觸一長串化合物的影響。
這種化學物篩選表明相比於發生突變的HIV-1毒株，一種被稱作地高辛的化合物更強地抑制野生型HIV-1毒株。地高辛是一種源自植物的心臟毒素，經常被用來治療多種心臟病。隨後的RNA測序提示著地高辛抑制HIV-1基因表達，而且也抑制CD4+ T細胞的激活和代謝。
進一步的分析表明相比於發生突變的HIV-1毒株，野生型HIV-1往往更加頻繁地自我整合到影響CD4+ T細胞激活和代謝的基因中或附近。地高辛也抑制這些相同的T細胞基因，而且鑑於整合性HIV-1的複製需要轉錄附近的基因，這就對野生型HIV-1為何對地高辛更加敏感提供一種解釋：地高辛抑制這種病毒更加頻繁地靶向整合的基因。
這些研究人員報導，他們的發現代表著首次證實T細胞激活上的變化和HIV-1靶向特異性的整合位點之間存在功能上的關聯。這些結果可能對HIV-1潛伏產生影響。在潛伏狀態下，整合性HIV-1潛伏在人基因組中直到在隨後的一個時間點上再次激活。
4.Nat Commun：利用分子動力學模擬揭示HIV衣殼與它的環境之間的相互作用doi:10.1038/ncomms15959圖片來自Juan Perilla。
在一臺超級計算機上花了兩年時間模擬HIV衣殼生命的1.2微秒。HIV衣殼由6400萬個原子組成，是一種將HIV病毒運送到人細胞的細胞核中的蛋白籠狀物。這種模擬為這種病毒如何檢測它的環境和完成它的感染周期提供新的認識。相關研究結果於2017年7月19日在線發表在Nature Communications期刊上，論文標題為「Physical properties of the HIV-1 capsid from all-atom molecular dynamics simulations」。
論文通信作者、美國伊利諾伊大學研究科學家Juan R. Perilla說，「我們正在了解HIV衣殼系統的細節，不僅是它的結構，而且是它如何改變它的環境，並對它的環境作出反應。」這些細節可能有助科學家們發現打敗這種病毒的新方法。
這種衣殼模擬是在美國能源部的泰坦（Titan）超級計算機上開展的。分析這些數據需要伊利諾伊大學國家超級計算應用中心的藍水（Blue Waters）超級計算機。
Perilla說，這項新的研究揭示出這種衣殼的幾種性質可能增強它檢測它的環境和發現它通往細胞核的路徑的能力。比如，它證實這種衣殼的不同部分按照不同的頻率振動。他說，這些振動可能將信息從這種衣殼的一部分傳遞到它的另一部分。
這項研究也揭示出離子流進和流出這種衣殼上的孔。陰離子聚集在這種衣殼內部的帶正電荷的表面上，而陽離子附著到這種衣殼的帶負電荷的外表面上。
這種正電荷內部也可能有助促進DNA構成單元（即核苷酸）流入。Perilla 說，HIV需要來自宿主的這些分子，將它自己的RNA轉化為DNA。他說，這些DNA構成單元攜帶著負電荷，而且足夠小以至於能夠通過這種衣殼上的孔。
5.ACS子刊：蠶絲蛋白可讓基於蛋白的HIV抑制劑在高溫下長期保持有效局部使用基於蛋白的HIV抑制劑，也就是利用一種攜帶這些HIV抑制劑的可插入性薄膜阻止HIV性傳播，似乎是一種最好的選擇，然而除非得到謹慎處理，基於蛋白的藥物容易降解。冰箱是解決這個問題的關鍵。較高的溫度會使得這些藥物喪失效力。
為了解決這個問題，來自加州大學默塞德分校的Patricia LiWang團隊與來自美國塔夫茨大學的David Kaplan團隊合作，開發出一種基於蠶絲的系統，即蠶絲蛋白圓盤狀結構（silk fibroin disk），這種系統能夠儲存、穩定化和局部施用基於蛋白的HIV抑制劑。Kaplan團隊之前已發現，作為在蠶絲中發現的一種蛋白，蠶絲蛋白能夠讓蛋白穩定化而無需使用冰箱。相關研究結果近期發表在美國化學協會旗下的ACS Biomaterials Science & Engineering期刊上，論文標題為「Stabilization and Sustained Release of HIV Inhibitors by Encapsulation in Silk Fibroin Disks」。
LiWang和她的合作者們證實他們的蠶絲穩定化的HIV抑制劑在高達50℃下可在一年內保持有效。儘管其他的藥物在這種高溫下比較脆弱，但是這些HIV抑制劑在幾乎任何環境下保持效力。在撒哈拉以南非洲地區等地方，那些最容易感染上HIV的人僅有有限的資源來冷藏這些抑制劑。
6.Retrovirology：整合到人基因組中的古老逆轉錄病毒有助抵抗HIV-1感染圖片來自Kazuaki Monde博士。
在我們的進化過程中，病毒持續地感染人體。一些早期的病毒已整合到我們的基因組中，如今它們被稱作為人內源性逆轉錄病毒（human endogenous retroviruses, HERV）。在上百萬年來，它們因它們的
遺傳密碼發生突變或較大的缺失而變得沒有活性。如今，作為研究得最多的HERV家族之一是HERV-K家族，該家族自從人類和黑猩猩在進化上分開以來就變得活躍，而且它的一些成員在過去幾十萬年裡可能活躍地感染人類。
HERV成為HIV研究人員的關注目標是因為已有研究證實在那些HIV感染者中，T細胞產生抵抗HERV的免疫反應。如今，據認為HERV表達是由HIV感染導致的，而且通過靶向HERV抗原而不是不斷發生突變的HIV抗原，HIV將變成一種更容易的靶標。在提出這種看法之後，日本熊本大學之前開展的一項研究已揭示出HIV-1組特異性抗原（group specific antigen, Gag）和HERV-K Gag共組裝與HIV-1顆粒增殖能力和感染性下降存在明顯的關聯性。在當前的一項新的研究中，來自熊本大學的這些研究人員尋求闡明HERV-K Gag如何以這種方式影響HIV-1。
他們報導在早期的共組裝階段，HERV-K Gag改變後代HIV-1顆粒的大小和形態。這發生的原因在於HERV-K Gag衣殼（即HERV-K病毒蛋白衣殼）部分上與HIV-1 Gag在細胞膜上共定位（或者說重疊）。這也會導致成熟的HIV-1顆粒數量下降、HIV-1更慢地釋放和感染性下降。相關研究結果近期發表在Retrovirology期刊上，論文標題為「Molecular mechanisms by which HERV-K Gag interferes with HIV-1 Gag assembly and particle infectivity」。
7.JCI：對伏立諾他進行間隔給藥可逆轉HIV潛伏性努力開發治癒全球將近4000萬HIV感染者的療法的過程中，讓潛伏的HIV病毒庫暴露出來以便它們能夠被清除掉是一種正在接受測試的策略。在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員證實對藥物伏立諾他（Vorinostat）進行間隔給藥（interval dosing）可逆轉HIV潛伏，並且在HIV感染者中是耐受良好的。然而，儘管伏立諾他讓潛伏的HIV更容易被檢測到，但是它並不清除感染，這意味著還需取得進一步的進展才能達到治癒。相關研究結果於2017年7月17日在線發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為「Interval dosing with the HDAC inhibitor vorinostat effectively reverses HIV latency」。
這些研究人員在利用標準的抗病毒療法對HIV病毒載量加以控制的16名感染者中研究了伏立諾他。伏立諾他按照48小時或72小時間隔進行給藥。他們發現當每三天一次進行伏立諾他給藥時，HIV能夠更加容易地在潛伏感染的CD4+ T細胞中被檢測到，即便血液中的病毒載量控制得到維持，也是如此。
8.Nature：首次捕捉到HIV包膜蛋白過渡狀態的結構圖在全世界，人免疫缺陷病毒（HV）當前感染著大約3700萬人。HIV具有一種關鍵的被稱作包膜蛋白（Env）三聚體的蛋白複合物。開發一種能夠阻斷而不僅是控制HIV感染的疫苗在很大程度上受到Env的複雜結構的阻礙。
在一項新的研究中，來自美國斯克裡普斯研究所（TSRI）、沙克生物研究所和康奈爾大學威爾醫學院的研究人員首次解析出Env蛋白複合物的原子水平的特寫結構圖。這種結構圖揭示出Env三聚體的不同部分之間發生的複雜構象變化。這些構象變化僅在這種病毒在正常情形下與一個免疫細胞的質膜融合之前發生。這些發現可能為設計HIV疫苗提供潛在的新靶標。相關研究於2017年7月12日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Open and closed structures reveal allostery and pliability in the HIV-1 envelope spike」。
若要HIV感染發生，Env首先必須結合T細胞外表面上的兩個蛋白：先是結合被稱作CD4的膜受體，隨後結合一個被稱作CXCR4或CCR5的輔助受體。在這項新的研究中，這些研究人員構建出一種蛋白，該蛋白包括一種結合到CD4和17b上的修飾性Env（經過基因改造提高其穩定性）。作為一種人抗體，17b類似於CXCR4/CCR5，被用作這些輔助受體的替代物。這種三聚體複合物隨後被嵌入到薄薄的一層冰中，並且被放置在冷凍電鏡中進行成像。
論文共同第一作者、TSRI高級研究員Jesper Pallesen說，「電子束被這些蛋白原子散射，從而獲得詳細的二維圖片。我們拍攝了大約2000張圖片，每張圖片含有上千個在隨機定向下凍存的Env複合物。我們通過計算讓它們對齊，從而構建出高解析度的三維結構圖。」
這些研究人員也開展了第二個抗體替代物實驗，從而獲得迄今為止最為清晰的能夠改變形狀的Env的結構圖。Ward說，「鑑於Env是一種亞穩態的融合機器，人們長期以來就已了解到它必須是一種具有可塑性的結構。」
利用一種具有類似形狀的抗體b12替換CD4，這些研究人員能夠證實除了一種「封閉」狀態（CD4結合位點受到隱藏）和一種開放狀態（準備CD4結合）之外，Env也扭曲成一種部分開放的容納得下b12但容納不下CD4的構象。
9.Cell Host Microbe：HIV劫持細胞表面上的分子侵入細胞在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）和埃默裡大學的研究人員發現HIV將它的遺傳物質注射到細胞中的這個過程的一個關鍵步驟。通過研究細胞培養物和組織，他們利用化學手段阻斷這個步驟就可阻止這個入侵步驟，從而阻止HIV
遺傳物質進入細胞中。這項研究是由NIH旗下的國家兒童健康和人類發展研究所（NICHD）研究員Leonid V. Chernomordik博士領導的。相關研究結果發表在2017年7月12日的Cell Host & Microbe期刊上，論文標題為「Fusion Stage of HIV-1 Entry Depends on Virus-Induced Cell Surface Exposure of Phosphatidylserine」。
為了感染宿主細胞，HIV表面上的包膜糖蛋白（Env）結合到細胞表面上的CD4受體和輔助受體。這種結合過程啟動一連串事件發生，最終導致HIV外膜與細胞膜融合。這種病毒的
遺傳物質隨後進入細胞中。這些研究人員發現這種結合過程激活一種被稱作TMEM16F的蛋白，這種蛋白將細胞膜內的一種被稱作磷脂醯絲氨酸（phosphatidylserine）的分子轉移到細胞膜的外表面上。他們認為病毒外膜上的分子與細胞表面上暴露的磷脂醯絲氨酸結合，從而促進這種病毒與細胞膜融合。
10.JEM：自身免疫疾病的障礙或將開啟HIV新型療法的大門日前，一項刊登在國際雜誌Journal of Experimental Medicine上的研究報告中，來自科羅拉多大學醫學院的研究人員通過研究發現了能夠保護機體抵禦
自身免疫疾病的過程，然而該過程能夠抑制機體免疫系統產生中和HIV-1的抗體，相關研究或能幫助研究人員開發出一種新型疫苗來刺激機體產生HIV的中和性抗體。
有些感染HIV-1的患者的機體中往往會產生廣譜中和性抗體(broadly neutralizing antibodies， bnAbs)，這些抗體能夠通過識別HIV病毒表面名為Env的蛋白來抑制多種HIV-1對機體的感染，但僅僅當患者感染多年後機體中才會產生這類抗體，因此研究人員想通過研究闡明如何快速誘導bnAbs產生來抵禦HIV-1的感染。
研究者首先在能夠引發狼瘡樣症狀的
遺傳缺陷小鼠中進行檢測，結果發現，當注射明礬後，小鼠機體中就能夠產生有效中和HIV-1的抗體，明礬是一種能夠促進抗體分泌的化學物質，其通常用作免疫佐劑。隨後研究者利用能夠損傷免疫耐受性的藥物來處理正常健康的小鼠，結果發現，這些小鼠開始產生能夠中和HIV-1的抗體，而且注射明礬還能夠促進這些抗體的產生，如果將HIV-1蛋白Env注射到小鼠機體中，其就能夠產生中和多種HIV-1毒株的潛在bnAbs。
在所有情況下，HIV-1中和性抗體的產生都和機體中能夠識別組蛋白H2A的自我反應性抗體的水平直接相關，隨後研究者對這些抗H2A抗體進行了純化，結果證實其能夠中和HIV-1。研究者Torres指出，這或許是能夠反映分子模擬的一個例子，即HIV-1的Env蛋白能夠不斷進化模擬組蛋白H2A的表位使其作為一種免疫偽裝的機制；免疫耐受能夠消除或抑制任何產生識別組蛋白H2A抗體的B細胞，從而限制bnAbs的產生。
最後研究者表示，通過突破外周免疫耐受機制就能夠促進中和HIV-1的可交叉反應抗體的產生，目前本文研究僅在動物模型中進行，研究者想通過更深入的研究來確定人類機體中HIV免疫力的相關性，因此研究者希望可以深入研究確定，是否免疫耐受機制能夠在不引發有害
自身免疫疾病表現的前提下出現短暫放鬆，同時以這種機製作為潛在的方法來促進抵禦HIV-1的bnAbs的產生。
11.NEJM：研究表明微生物防治對HIV治療有益！根據新英格蘭醫學雜誌7月20日發表的一項研究，對於正在開展抗逆轉錄病毒療法（ART）的愛滋病毒感染者進行抗病毒治療（ART），增強預防與在24周和48周的死亡率下降有關。
辛巴威大學哈拉雷臨床研究中心的James Hakim博士及其同事報導了由連續的甲氧苄啶 - 磺胺甲惡唑加上至少12周的異煙肼 - 吡哆素，12周氟康唑，5天阿奇黴素，單劑量的阿苯達唑與單劑量甲氧苄氨嘧啶—磺胺甲惡唑組成的增強微生物預防治療組合對開始抗病毒治療的愛滋病毒患者的治療效果。共有1 805名患者被隨機分配到預防性增強（906例）或標準預防（899例）組，隨訪48周。
研究人員發現，24周時Kaplan-Meier分析中與死亡標準預測相比，死亡率較低（8.9與12.2％；風險比為0.73）；總體而言，48周時分別有11.0％和14.4％的患者死亡（風險比為0.76）。增強型預防組患者的結核病，隱球菌感染，口腔或食管念珠菌病，未知原因死亡和新住院率明顯降低。
12.mBio：為什麼割包皮手術能夠降低男性感染HIV的機率？男士們可要注意了：包皮中特異性存在的細菌可能會提高感染HIV的風險。根據最近由GW的研究作者們做出的一項研究，陰莖中的細菌可能是感染HIV的風險因素，此外，這類細菌能夠通過性行為傳播。這一結果發表在最近一期的《mBio》雜誌上。
此前的研究已經揭示了人體微生物組與許多健康問題之間的聯繫，但陰莖中的微生物與人體健康之間的關係一直以來並不清楚。通過對健康人以及HIV攜帶者陰莖中的微生物組成進行分析，作者發現其中厭氧性細菌與感染HIV的風險之間存在正向的相關性。
這些微生物為什麼能夠提升感染HIV的風險呢？作者認為陰莖中的微生物能夠促進一些免疫因子的表達，進而誘導HIV靶向陰莖組織感染。研究者們發現，陰莖組織厭氧菌的比例越高，則其產生促免疫因子的水平相應也越高。"一般情況下，促免疫因子能夠激活機體的免疫系統殺傷外界的病原體，但對於HIV感染來說，免疫細胞反而成為了其攻擊的靶點"。該文章的通訊作者Lance Price說道。（生物谷 Bioon.com）
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