2020年2月29日訊/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即愛滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷症候群）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致愛滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。
自上世紀八十年代以來，愛滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制愛滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。
即將過去的2月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報導的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。
1.Science：從結構上揭示INSTI藥物結合HIV整合體機制在一項新的研究中，來自美國國家糖尿病與消化疾病研究所、美國國家癌症研究所、沙克生物研究所和斯克裡普斯研究所的研究人員發現了一類強大的HIV藥物如何結合HIV整合體（intasome）的一個關鍵部分。通過首次解析出這種整合體與不同藥物結合在一起時的三維結構，他們發現了是什麼讓這類藥物如此有效。這項研究提供了可能有助於設計或改進HIV新療法的重要見解。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為「Structural basis for strand transfer inhibitor binding to HIV intasomes」。
圖片來自Salk Institute。
HIV整合體是這種病毒感染的一種關鍵結構，它由HIV蛋白整合酶（integrase）和病毒DNA鏈組成，而且是在這種病毒入侵人細胞時形成的。這種整合體進入人細胞，隨後進行必要的化學反應，從而將這種病毒的遺傳物質整合到人DNA中。一些稱為整合酶鏈轉移抑制劑（integrase strand transfer inhibitor, INSTI）的藥物成功地阻斷這種整合體；當它不能將病毒DNA整合到人類基因組中時，HIV就不能夠感染人細胞。目前，有四種INSTI藥物獲得美國食品藥物管理局（FDA）的批准，還有一些正在開發當中。
在這項新的研究中，Lyumkis的研究團隊獲得了HIV整合體被四種INSTI---市售藥物bictegravir；三種稱為4f、4d和4c 的實驗性化合物---之一阻斷時的結構。他們使用了傾斜單粒子低溫電子顯微鏡（single-particle cryo-electron microscopy（他們幫助優化的一種成像技術）來揭示每種HIV整合體-藥物複合物的結構。
Lyumkis的第一個觀察結果是，這些藥物與HIV整合體結合在一起時與它們與PFV整合體結合在一起時有何不同。比如，化合物4f在與PFV整合體結合時會迴環到它自身上，而在與HIV整合體結合時卻保持相對平坦，這些細節可以幫助人們改善潛在的未來分子的結合特性。
2.Science：HIV耐藥性機制新見解如今，已有許多有助於控制HIV感染的藥物，包括整合酶鏈轉移抑制劑在內。該藥物家族中有四種藥物：raltegravir，elvitegravir，dolutegravir和bictegravir。它們都通過與HIV的一種被稱為整合酶的關鍵酶類結合而起作用，以阻止其將病毒的遺傳物質插入人體細胞的DNA中。儘管最初非常有效，但隨著時間的流逝，HIV會對這些藥物產生抵抗力。
近日，Dana-Farber癌症研究所的研究揭示了HIV對多種藥物產生耐藥性的機制，這一發現為開發更有效的治療方法打開了大門。這項研究於2020年1月30日在《Science》雜誌上在線發表，該研究發現了HIV產生藥物耐藥性的機制。儘管這些藥物通常在結合和阻斷整合酶方面非常有效，但隨著時間的流逝，病毒會削弱藥物的能力，從而使HIV再次起作用。
「我們的結構生物學方面的研究使得我們能夠看到藥物與病毒酶活性位點的精確結構。這一結構將為設計更有效的整合酶抑制劑提供參考，從而可以改善數百萬HIV感染者的生活。」美國Dana-Farber癌症研究所癌症免疫學和病毒學教授Alan Engelman說。
3.Ann Intern Med：加入馬拉韋羅並不改善晚期HIV感染患者的臨床結果在一項新的雙盲隨機對照臨床試驗中，來自法國、西班牙和義大利的研究人員發現對於開始進行治療的晚期HIV感染患者，在標準聯合抗逆轉錄病毒藥物（c-ART）治療中加入馬拉韋羅（maraviroc）似乎並不能改善臨床結果。相關研究結果於2020年2月11日發表在Annals of Internal Medicine期刊上，論文標題為「Addition of Maraviroc Versus Placebo to Standard Antiretroviral Therapy for Initial Treatment of Advanced HIV Infection: A Randomized Trial」。
圖片來自CC0 Public Domain。
這些研究人員隨機分配416名首次接受c-ART治療的HIV陽性成年人患者開始接受c-ART加安慰劑或c-ART加馬拉韋羅治療72周，以評估將馬拉韋羅添加至標準c-ART治療中的益處。
他們發現，在歐洲的三個國家中，在被診斷出患有晚期HIV感染的人中，嚴重疾病的發生率為每100人年11.2例，而且對於這些患者，在標準c-ART中添加馬拉韋羅對這一數值沒有影響。在第48周時，使用馬拉韋羅與病毒學治療失敗（virologic failure）的較高風險相關，但在第72周時則不相關。在這整個研究中，這兩組患者的CD4 T細胞計數增加相似，但在馬拉韋羅組中，CD4-CD8比率增加較低。
4.Mol Cell：新鑑定HIV-1感染中的關鍵基因Gladstone研究所Nevan Krogan博士等人開發了一種新的方法來了解宿主細胞如何控制HIV感染。在近日《Molecular Cell》雜誌上發表的一篇論文中，研究小組繪製了人類細胞中與愛滋病毒感染有關的基因圖譜。一方面，該圖譜揭示了病毒在人細胞中生長所需的新基因。另外該圖譜可用於分析不同的HIV突變體如何影響宿主細胞以及測試能夠阻斷HIV與宿主相互作用的藥物。
根據最新繪製的圖譜，作者成功地鑑定出了CNOT家族的成員，它們在HIV生物學中的作用此前未被報導。作者證明，CNOT複合物可通過抑制CD4+ T細胞中的先天免疫反應來促進HIV感染。
5.Nat Commun：急性HIV感染時MAIT細胞活性和功能的新發現在《Nature Communications》雜誌上發表的一項新研究中，卡羅林斯卡學院的研究人員表明，人類免疫系統中的黏膜相關不變T細胞(MAIT細胞)在HIV感染的初始階段會做出動態活動和基因表達重組的反應。這項研究填補了一個知識空白，因為之前，MAIT細胞在這個特定階段的功能還沒有被很好地理解。
此前的觀察顯示，MAIT細胞在愛滋病感染的後期會消失。在這項研究中，這些研究人員觀察到MAIT細胞實際上在初始階段就開始擴張，並以強烈的激活來對抗細菌。他們還發現MAIT細胞的基因表達模式在初始階段逐漸改變。它們具有不同的特性，抗菌功能下降，這可能會對個人的免疫防禦產生負面影響。
這項研究增進了對愛滋病毒感染初始階段的了解。以前在這方面缺乏知識，因為在研究開始時，被診斷出感染愛滋病毒的個人往往感染了較長時間。
6.mBio：天然免疫蛋白抑制HIV複製的分子機制根據喬治華盛頓大學研究人員發表在《mBio》雜誌上的一項新研究，人蛋白質載脂蛋白A-1結合蛋白（AIBP）通過靶向脂質筏並減少病毒細胞融合來抑制HIV複製。這些結果提供了第一個證據，表明AIBP是一種先天免疫因子，該因子可通過修飾HIV靶細胞上的脂質筏來限制HIV複製。
宿主細胞脂筏（細胞膜中含有高濃度的膽固醇和鞘糖脂的結構域）對HIV的入侵至關重要，並參與HIV-1的組裝以及靶細胞的感染。考慮到HIV對脂質筏的依賴性以及AIBP降低脂質筏的能力，研究人員假設AIBP可以抑制HIV複製。
研究結果表明，外源添加的AIBP可以減少脂質筏的豐度，並在體外和體內抑制HIV複製，而敲除細胞固有的AIBP可以增加HIV複製。利用這些發現，作者建議可以設想通過刺激AIBP產生來抑制HIV感染和與HIV相關的合併症的新治療方法。
7.Nat Med：抗體療法可增強HIV感染者體內的T細胞免疫反應大多數HIV感染者通過服用抗逆轉錄病毒藥物（ART）來控制這種病毒。儘管這種藥物非常有效，但體內潛伏的HIV病毒庫的存在意味著這些患者需要終身治療。已有研究表明聯合使用兩種抗HIV抗體的免疫療法像ART藥物那樣也可以抑制HIV。如今，在一項新的研究中，來自加拿大蒙特婁大學醫院研究中心、美國洛克菲勒大學和德國科隆大學的研究人員發現在ART藥物停用期間，使用這些抗體對HIV感染者的免疫系統產生影響。相關研究結果於2020年2月3日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「Combination anti-HIV-1 antibody therapy is associated with increased virus-specific T cell immunity」。
關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。
這些研究人員描述了注射這些強效的稱為中和抗體的抗HIV抗體如何與特異性識別HIV病毒的T細胞反應增強相關。T細胞是重要的白細胞，有助於控制諸如HIV感染之類的慢性感染。這項研究顯示了人類免疫系統的兩個分支---體液免疫（抗體）和細胞免疫（T細胞）---之間的意外相互作用和潛在影響。
論文共同通訊作者、蒙特婁大學醫院研究中心研究員Daniel E. Kaufmann教授說，「這確實是概念驗證。在這項研究中，我們分析了一項臨床試驗中參與者的血樣，在這項臨床試驗中，我們的合作者使用了實驗室產生的單克隆抗體來阻斷這種病毒。所有參與者在ART藥物停用後至少維持了15周的病毒抑制。」
8.Science：大規模臨床試驗表明HIV疫苗初免-加強免疫策略遭遇失敗對一種能夠阻止HIV病毒的疫苗的探索又一次遭遇了令人沮喪的失敗。一種在人體測試中進展最為迅速的HIV疫苗不起作用，在南非進行的一項價值1.04億美元的評估這種疫苗的臨床試驗已提前終止。這項臨床試驗的負責人、南非醫學研究理事會主席Glenda Gray說，「完全沒有證據表明有效。這是多年的研究工作。真是太令人失望了。」
這項臨床療效研究（稱為HVTN 702）始於2016年10月。它在南非全國14個地點招募了5407名18至35歲的性活躍的未感染HIV的男性和女性。研究人員隨機分配了一半的參與者，採取稱為初免-加強免疫（prime boost）的組合拳策略讓他們接受了兩種HIV疫苗接種，而另一半的參與者接受了安慰劑注射。該臨床試驗原應持續到2022年7月。但是，在2020年1月23日，一個按照計劃對數據進行查閱以評估安全性和有效性的獨立監督委員會告知Gray及這項臨床研究的其他負責人繼續下去是徒勞的。疫苗接種組有129例感染，安慰劑注射組有123例感染。
沒有證據表明這種疫苗會造成傷害，就像在2007年突然終止的另一項大型HIV疫苗研究中一樣。加州大學舊金山分校流行病學家Susan Buchbinder曾共同主持過那項發人深省的研究，她祝賀南非的同事們進行了一項科學嚴謹、複雜的臨床試驗。Buchbinder說，「這項臨床試驗做得非常好，我們得到了一個明確的答案，這就是科學的意義。」Buchbinder是一項稱為Mosaico的多國臨床試驗的負責人。Mosaico研究是目前正在進行的最先進的大規模HIV疫苗研究。
在這項終止的HVTN 702臨床試驗中，用於「初免（prime）」的疫苗是一種無害的攜帶HIV的一種表面蛋白和它的兩種其他結構蛋白的金絲雀痘病毒。用於「加強免疫（boost）」的疫苗含有這種HIV表面蛋白的重組形式，並且含有一種免疫系統增強劑，即佐劑MF59。
9.Cell：強效抗體1-18可限制HIV耐藥性產生如今，在一項新的研究中，來自德國科隆大學和美國加州理工學院的研究人員鑑定出一種新的稱為1-18的抗體。這種抗體是強效的，可抵抗97%的接受測試的HIV變體。因此，1-18是迄今為止描述的最好的HIV廣泛中和抗體之一。相關研究結果於2020年1月30日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Restriction of HIV-1 Escape by a Highly Broad and Potent Neutralizing Antibody」。論文通訊作者為科隆大學的Florian Klein博士。論文第一作者為科隆大學的Philipp Schommers博士、Henning Grüll博士和加州理工學院的Morgan E. Abernathy博士。
這些研究人員詳細確定了1-18抗體的作用機制。1-18結合併滅活HIV的一個表面結構，這是特別有意義的，畢竟這個表面結構對這種病毒的感染和複製至關重要。
在一種可再現人體HIV感染的小鼠模型中，這些研究人員研究了這種新鑑定出的抗體1-18的治療功效。在這種模型中，其他的廣泛中和抗體因HIV對它們快速地產生耐藥性而僅顯示出短期效應。相反，用抗體1-18進行治療可抑制病毒載量，而且在治療期間維持這種抑制。Grüll說，「這些結果表明與其他抗體相比，HIV對抗體1-18的耐藥性受到限制。」
10.Science子刊：在經過誘導的記憶T細胞亞群中，僅1.7％的完整HIV-1原病毒釋放出具有複製能力的病毒治癒HIV-1感染的主要障礙是潛伏在靜止性CD4+ T細胞中的HIV-1病毒庫，這使得這種病毒能夠以一種讓免疫系統無法檢測到或不受抗逆轉錄病毒藥物（ART）影響的形式持續存在。一種治癒策略涉及誘導病毒基因表達，以便可以消除潛伏感染的T細胞。人們已經提出潛伏的HIV-1可能富含在特定的CD4+ T細胞亞群中，這將允許潛伏逆轉藥物更特異性地靶向它們。目前尚不清楚這種潛伏的HIV-1病毒庫是否主要存在於CD4+ T細胞的特定亞群中，這一點可能對理解這種HIV-1病毒庫的穩定性和開發治癒性療法有影響。近期的研究已表明HIV-1感染的CD4+ T細胞的增殖是這種潛伏HIV-1病毒庫產生和持久性存在的主要因素，並且在體內發生克隆擴增的潛伏感染T細胞可以在體外增殖而不產生病毒顆粒。
當遭受HIV潛伏感染的免疫細胞受到重新激活時，這種細胞開始產生HIV病毒顆粒（紅色），這些病毒顆粒出芽並從細胞（藍色）中釋放出來，圖片來自NIAID。
在某些CD4+記憶T細胞亞群中，HIV-1原病毒（provirus）可能處於更深的潛伏狀態，這會使得這些細胞發生增殖而不產生病毒蛋白，從而可以逃避免疫清除。為了評估這種可能性，在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學等研究機構的研究人員使用了多重刺激病毒生長試驗，在體外對來自10名接受ART藥物治療的HIV-1感染者的靜止性初始CD4+ T細胞、中樞記憶CD4+ T細胞（TCM）、過渡記憶CD4+ T細胞（TTM）和效應記憶CD4+ T細胞（TEM）進行培養。相關研究結果發表在2020年1月29日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Different human resting memory CD4+ T cell subsets show similar low inducibility of latent HIV-1 proviruses」。
平均而言，在所有T細胞亞群中，在這些細胞受到刺激後，只有1.7％的完整HIV-1原病毒在誘導後轉錄病毒基因並且釋放出具有複製能力的病毒。他們沒有在任何T細胞亞群中發現完整或可誘導的原病毒的持續富集。此外，他們觀察到這些典型的記憶T細胞亞群在體外激活後具有顯著的可塑性，而且誘導感染性病毒釋放的能力在人與人之間存在顯著差異。這一發現使得基於記憶T細胞亞群的HIV-1靶向治療的願景變得更加複雜。（生物谷 Bioon.com）