【學術前沿】 瘦素和能量平衡

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撰文 | 王浦天琦

責編 | 兮

瘦素（Leptin）是一種由脂肪組織分泌的激素，它在血清中的含量與動物脂肪組織大小成正比（）【1】。瘦素作用於位於中樞神經系統的受體（Leptin Receptor） 從而調控生物的行為以及新陳代謝。當動物體的體脂減少或處於低能量的狀態下（例如飢餓），血清中瘦素的含量會明顯下降， 從而激發動物的覓食行為， 同時降低自身能量消耗。反之，當生物體的體脂增加時，血清中瘦素含量升高，進而抑制進食並且加速新陳代謝。瘦素就是通過這樣的負反饋機制來調控生物體的能量平衡以及體重。

瘦素基因（ob）在1994年由洛克菲勒大學的Friedman教授團隊率先克隆【2】。這個重大發現讓學界認識到肥胖和基因的密切聯繫，從而也開啟了科學家們對於肥胖、能量代謝以及神經內分泌學研究的新篇章。由於瘦素基因突變導致缺失瘦素的小鼠異常肥胖（ob/ob），這是因為瘦素受體接受不到信號，導致該突變小鼠長期處於虛假的 「零脂肪低能量狀態」。這種小鼠會表現出極強的食慾，同時由於自身能量代謝和脂肪的分解被抑制，最終積累出超過正常小鼠數倍的脂肪。進一步研究揭示，通過對該突變小鼠進行長期瘦素蛋白治療，其食慾以及新陳代謝會回歸正常，其肥胖症狀也會最終消失【3】。在過去的二十多年裡，儘管人們對瘦素與小鼠食慾和新陳代謝調控的關係已經有了相當程度的認識，但是對瘦素如何促進脂肪分解和利用的具體機制仍不清楚。

2020年7月22日，洛克菲勒大學Friedman教授團隊（共同一作為王浦天琦和Ken H. Loh）在Nature雜誌上發表文章「A Leptin-BDNF pathway regulating adipose innervation」【4】，揭示了瘦素如何調控交感神經在脂肪組織內的分布，同時闡述了該交感神經對於脂肪分解與運用的重要作用。

該研究發現，在瘦素缺失（ob/ob）以及瘦素受體突變的肥胖小鼠（db/db）的脂肪器官內，交感神經的分布密度大幅度低於野生型小鼠。這也導致這些小鼠無法正常的分解體內儲存的脂肪來為自身提供能量。長期給成年肥胖小鼠注射瘦素可以將其脂肪內的神經分布密度還原到正常值。這也恢復了他們在飢餓的情況下高效運用脂肪貯存來為自身提供能量，以及在寒冷的環境中維持體溫恆定的生理功能。該研究首次揭示了脂肪器官內交感神經分布密度與脂肪器官的生理功能息息相關。更重要的是由脂肪器官自身分泌的瘦素可以靈活調控其自身神經的分布密度。在成年小鼠的器官內出現神經結構如此大幅度的變化（plasticity）是非常罕見的，這樣的大幅度變化通常也只有在小鼠的生長發育或是損傷組織的修復中才會看到。

瘦素受體大多分布在動物大腦中一個叫下丘腦的區域（hypothalamus）。為了在大腦內找到受瘦素特異性調控並且控制交感神經分布的神經元，研究人員運用偽狂犬病病毒 (pseudorabies virus, PRV) 來追蹤分布在脂肪器官內交感神經上遊的中樞神經元。研究發現小鼠大腦內有包括弓狀核（arcuate nucleus，ARC）在內的幾個腦區在表達瘦素受體的同時, 會間接與脂肪器官內的交感神經相連。通過立體定向手術(stereotaxic surgery)向成年小鼠大腦內注射腺病毒（AAV）來調控瘦素受體在上述幾個腦區域的表達，該團隊發現只有在敲除小鼠ARC腦區瘦素受體時，其脂肪器官內的神經分布密度會大幅度降低。ARC區域內有多種神經元表達瘦素受體，其中特別重要的兩組神經元--弓形神經肽Y/刺鼠相關蛋白(NPY/AgRP)【5】與阿黑皮素原(POMC)【6】--在控制食慾和新陳代謝方面的作用卻截然相反。於是研究人員進一步通過CRISPR-Cas9【5】基因編輯技術分別在成年小鼠的AGRP或POMC神經元內敲除瘦素受體，然後觀測小鼠脂肪內神經結構的變化。有趣的是，儘管這兩類神經元的功能大相逕庭，但是任何一種缺失瘦素受體都會導致脂肪內神經分布密度的降低，從而使小鼠的新陳代謝發生顯著的變化。綜上所述，小鼠腦中弓狀核區域內瘦素受體的AGRP和POMC神經元能協同作用，調節交感神經在脂肪組織內的分布以及功能。

腦源性神經營養因子（BDNF）信號通路在控制機體能量平衡上同樣至關重要。BDNF或其受體TrkB變異的病人會患有嚴重肥胖症【7】。雖然激活中樞神經系統內的BDNF信號通路也有促進能量代謝的作用，但是該通路在調控脂肪器官內神經結構上的作用還有待發現。該文的另一大亮點是發現BDNF信號通路能夠通過作用於瘦素信號通路下遊來調控新陳代謝。具體的來說，瘦素通過調控其下遊下丘腦室旁核（paraventricular nucleus）內表達BDNF的神經元來控制脂肪器官中的神經結構，從而促進脂肪分解和運用。

雖然臨床上因瘦素基因及其受體基因變異而罹患肥胖症的病例被相繼發現，但是這類患者在肥胖症患者總人數中只佔據較少的比例【8,9】。絕大多數肥胖患者雖然體內因脂肪含量超標而積累了大量的瘦素，但是因為下丘腦神經元產生了不同程度的瘦素抵抗(leptin resistance)，所以無法通過注射瘦素來降低體重。該研究發現，瘦素是通過調控下遊神經元活性從而影響新陳代謝，這揭示了通過利用現有藥物或者開發新型藥物直接靶向這些神經元來治療肥胖的巨大潛能，因此對臨床研究和未來藥物開發具有指導意義。

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2527-y

參考文獻

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1. Friedman, J. M. & Halaas, J. L. Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 395, 763–770 (1998).

2. Zhang, Y. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372, 425–432 (1994).

3.Pelleymounter, M. A. et al. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice. Science (80-. ). 269, 540–543 (1995).

4. Wang, P. et al. A leptin – BDNF pathway regulating sympathetic innervation of adipose tissue. Nature 583, (2020).

5. Xu, J. et al. Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases. Nature (2018) doi:10.1038/s41586-018-0049-7.

6. Balthasar, N. et al. Leptin Receptor Signaling in POMC Neurons Is Required for Normal Body Weight Homeostasis. Neuron 42, 983–991 (2004).

7.Xu, B. & Xie, X. Neurotrophic factor control of satiety and body weight. Nat. Rev. Neurosci. 17, 282–292 (2016).

8. Clément, K. et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature (1998) doi:10.1038/32911.

9. Farooqi, I. S. et al. Beneficial effects of leptin on obesity. J. Clin. Invest. 110, 1093–1103 (2002).

原標題：《【學術前沿】 瘦素和能量平衡》

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