AI成超級抗生素「發現者」!短短幾天從1億分子中篩出 可殺死多種...

2020-12-20 前瞻網

麻省理工學院的研究人員使用機器學習算法，確定了一種功能強大的新型抗生素化合物。在實驗室測試中，該藥物殺死了許多世界上最嚴重的致病細菌，包括一些對所有已知抗生素具有抗性的菌株。它還清除了兩種不同小鼠模型中的感染。

該計算機模型可以在短短幾天內篩選出一億多種化學化合物，其設計目的是通過與現有藥物不同的機制，挑選出可以殺死細菌的潛在抗生素。

麻省理工學院醫學工程與科學研究所泰米爾醫學工程教授James Collins表示：「我們希望開發一個平臺，使我們能夠利用人工智慧的力量引領抗生素藥物發現的新時代。 「我們的方法揭示了這種令人驚奇的分子，可以說它是已發現的更強大的抗生素之一。」他表示。

在他們的新研究中，研究人員還發現了其他幾種有希望的抗生素候選者，他們計劃進一步進行測試。他們認為，該模型還可以用於新藥的設計，這是基於它所學到的能夠使細菌殺死細菌的化學結構的信息。

「機器學習模型可以在計算機上探索大型化學空間，而這些空間對於傳統的實驗方法而言可能是非常昂貴的，」麻省理工學院計算機科學與人工智慧實驗室（CSAIL）的電子電氣工程與計算機科學教授Regina Barzilay表示。

但如今，研究者開發了一種可以預測抗生素分子活性的深度學習方法，從超過1.07 億種分子中識別出了強大的新型抗生素分子——halicin。halicin 可以對抗多種細菌，如肺結核以及被認為無法治療的菌株。

這項研究上周已於2月20日發表在生命科學頂級期刊《細胞》（Cell）雜誌上，其資深作者是麻省理工學院的Abdul Latif Jameel，衛生健康機器診所的教職研究員Barzilay和Collins。該論文的第一作者是麻省理工學院以及麻省理工學院和哈佛大學博德學院的博士後喬納森·斯託克斯（Jonathan Stokes）。

在過去的幾十年中，人們很少開發出新的抗生素，並且大多數新批准的抗生素大多僅是現有藥物的變體。當前用於篩選新抗生素的方法通常成本高得驚人，需要大量的時間投入，並且通常局限於化學多樣性的狹窄範圍。

柯林斯說：「我們正面臨著越來越多的關於抗生素耐藥性的危機，這種情況是由于越來越多的病原體對現有抗生素產生了耐藥性，以及生物技術和製藥行業對新型抗生素的貧血管道造成的。」

為了尋找完全新穎的化合物，他與Barzilay、Tommi Jaakkola教授以及他們的學生Kevin Yang、Kyle Swanson和Wengong Jin進行了合作，他們以前已經開發了機器學習計算機模型，可以訓練這些模型來分析分子的結構。可以使它們具有特定的特性，例如殺死細菌的能力。

使用預測性計算機模型進行「insilico」篩查的想法並不新鮮，但是直到現在，這些模型還不足以準確地轉化藥物發現。以前，分子被表示為反映某些化學基團存在與否的載體。但是，新的神經網絡可以自動學習這些表示，將分子映射到連續的向量中，這些向量隨後用於預測其特性。

在這種情況下，研究人員設計了他們的模型，以尋找能夠使分子有效殺死大腸桿菌的化學特徵。為此，他們在大約2500個分子上訓練了該模型，其中包括大約1700種FDA批准的藥物以及800種具有不同結構和廣泛生物活性的天然產物。

對該模型進行訓練後，研究人員在Broad Institute的Drug Repurposed Hub（約6,000種化合物的庫）中對其進行了測試。該模型選出了一種分子，該分子被認為具有很強的抗菌活性，並且化學結構不同於任何現有的抗生素。使用不同的機器學習模型，研究人員還表明該分子可能對人體細胞具有低毒性。

受到《2001年：太空漫遊》描繪的虛構人工智慧系統啟發，研究人員決定將這種分子稱為halicin，此前已對其進行了可能的糖尿病藥物研究。研究人員針對從患者身上分離並在實驗室培養皿中生長的數十種細菌菌株進行了測試，發現它能夠殺死許多對治療有抵抗力的細菌，包括艱難梭菌、鮑曼不動桿菌和結核分枝桿菌。該藥物對他們測試的每個物種都起作用，除了銅綠假單胞菌（一種難以治療的肺病原體）外。

為了測試鹽蛋白在活體動物中的功效，研究人員將其用於治療感染鮑曼不動桿菌（baumannii）的小鼠，鮑曼不動桿菌是一種細菌，感染了駐紮在伊拉克和阿富汗的許多美軍士兵。他們使用的鮑曼不動桿菌菌株對所有已知的抗生素都有抗藥性，但是使用含鹽蛋白的藥膏可在24小時內完全清除感染。

初步研究表明，halicin通過破壞細菌在細胞膜上維持電化學梯度的能力來殺死細菌。除其他功能外，此梯度對於產生ATP（細胞用來存儲能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，細胞將死亡。研究人員說，這種殺傷機制可能會使細菌難以產生抗藥性。

「當您處理可能與膜成分相關的分子時，細胞不一定會獲得單個突變或幾個突變來改變外膜的化學性質。類似的突變往往要複雜得多。不斷進化，」斯託克斯說。

在這項研究中，研究人員發現，在30天的治療期內，大腸桿菌對halicin沒有產生任何抗性。相反，細菌在1-3天內開始對抗生素環丙沙星產生抗藥性，並且在30天後，細菌對環丙沙星的抗藥性是實驗開始時的200倍。

研究人員計劃與製藥公司或非營利組織合作，進一步研究halicin，以期將其開發用於人類。

優化分子

在鑑定了halicin之後，研究人員還使用他們的模型篩選了從ZINC15資料庫中選擇的超過1億個分子，該資料庫在線收集了約15億種化合物。該篩選僅用了三天時間，就鑑定出了23種與現有抗生素在結構上不同並且預計對人細胞無毒的候選物。

在針對五種細菌的實驗室測試中，研究人員發現其中八種分子具有抗菌活性，其中兩種具有強大的功能。研究人員現在計劃進一步測試這些分子，並篩選更多ZINC15資料庫。

研究人員還計劃使用他們的模型來設計新的抗生素並優化現有的分子。例如，他們可以訓練模型以添加使特定抗生素僅針對某些細菌的功能，從而防止其殺死患者消化道中的有益細菌。

在鑑定了halicin之後，研究人員還使用他們的模型篩選了從ZINC15資料庫中選擇的超過1億個分子，該資料庫在線收集了約15億種化合物。該篩選僅用了三天時間，就鑑定出了23種與現有抗生素在結構上不同並且預計對人細胞無毒的候選物。

在針對五種細菌的實驗室測試中，研究人員發現其中八種分子具有抗菌活性，其中兩種具有強大的功能。研究人員現在計劃進一步測試這些分子，並篩選更多ZINC15資料庫。

研究人員還計劃使用他們的模型來設計新的抗生素並優化現有的分子。例如，他們可以訓練模型以添加使特定抗生素僅針對某些細菌的功能，從而防止其殺死患者消化道中的有益細菌。

參考來源：

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/02/200220141748.htm

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1

http://news.mit.edu/2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220

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