作者：嘟嘟媽
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淋巴瘤按照細胞來源，可以分為B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤，其中B細胞淋巴瘤又分為侵襲性B細胞淋巴瘤和惰性B細胞淋巴瘤。侵襲性B細胞淋巴瘤主要包括瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤-非特指型及雙打擊/三打擊淋巴瘤等。部分侵襲性B細胞淋巴瘤患者需要我們關注其中樞神經系統（CNS）復發風險。
有研究顯示，當DLBCL患者合併以下情況：年齡＞60歲、乳酸脫氫酶（LDH）水平升高、≥2個結外部位受累以及特殊結外部位受累（骨髓、睪丸、腎臟、腎上腺、鼻旁）時，會增加患者CNS復發風險[1]。另外，IE期的原髮乳腺DLBCL也是患者CNS復發的潛在危險因素[2]。
那麼具體如何識別那些具有高CNS復發風險的侵襲性B細胞淋巴瘤患者，又有哪些患者需要在初治時常規進行CNS預防以及如何進行有效的預防呢？本文旨在對這些問題進行系統梳理，與大家共同學習！
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如何識別具有高CNS復發風險的侵襲性B細胞淋巴瘤患者
德國高級別非霍奇金淋巴瘤研究小組（DSHNHL）提出了一種預測模型（CNS-IPI）用來預測DLBCL患者CNS復發的風險[3]，具體如下表。
根據CNS-IPI分組可很好的預測DLBCL患者CNS的發病率，其中低危組患者CNS發病率為0.6%、中危組患者CNS發病率為3%、而高危組患者CNS發病率為10%。
另外，有一些存在CNS-IPI系統之外的侵襲性B細胞淋巴瘤CNS復發風險的獨立預測因子包括：HIV相關淋巴瘤，原發睪丸DLBCL,原發皮膚DLBCL、腿型，IE期的原髮乳腺DLBCL, 伯基特淋巴瘤，高級別B細胞淋巴瘤-非特指型，雙打擊/三打擊淋巴瘤。
在另一項國際多中心回顧性分析中，對1532例接受化學免疫療法治療的DLBCL患者進行了分析，結果顯示，結外部位的絕對數量與CNS復發風險之間存在很強的相關性；其中3年CNS復發的累積發生率在結外部位>2的患者中為15％、而在結外部位≤2的患者中為3％（P [4]。
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需要進行CNS預防的侵襲性B細胞淋巴瘤患者
根據CNS-IPI系統，具有4-6個危險因素的DLBCL患者CNS復發的風險會明顯增加。另外，下列特殊的淋巴瘤患者CNS復發風險也會增加：HIV相關淋巴瘤， 原發睪丸DLBCL，原發皮膚DLBCL、腿型，IE期的原髮乳腺DLBCL，伯基特淋巴瘤，高級別B細胞淋巴瘤-非特指型，雙打擊/三打擊淋巴瘤，以及存在腎臟和/或腎上腺受累的患者。上述有這些具有高CNS復發風險的患者均應在初治時進行常規CNS預防。並且，這些患者均應考慮進行腰椎穿刺，並推薦使用流式細胞術進行腦脊液分析。
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如何進行有效的CNS預防
目前對存在CNS危險因素的患者進行CNS預防是比較公認的，但最佳的CNS預防方法尚存在爭議。每個治療周期至少給予1次甲氨蝶呤鞘內注射已經在臨床上使用了很多年。近期有回顧性研究表明，使用大劑量甲氨蝶呤靜脈注射預防可能與CNS復發的發生率降低有關[5]。
另外有研究表明在具有高CNS復發風險的DLBCL患者中，將R-CHOP（即利妥昔單抗聯合環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松）治療方案與大劑量甲氨蝶呤靜脈注射結合使用在臨床上是安全的， R-CHOP治療方案每21天為1周期，每個治療周期的第15天使用大劑量甲氨蝶呤靜脈注射[6]。
NCCN指南目前推薦使用4-8次的甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷鞘內注射，或大劑量甲氨蝶呤（3-3.5g/m2）靜脈注射預防CNS；在某些特殊患者中，甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷鞘內注射也可與大劑量甲氨蝶呤注射合併使用[7]。
需要注意的是，臨床上在使用大劑量甲氨蝶呤靜脈注射進行CNS預防的時候，必須對患者進行水化和鹼化預處理，然後在開始接受甲氨蝶呤輸注後24小時予以亞葉酸鈣解救，並定期監測甲氨蝶呤的血藥濃度並根據結果調整亞葉酸鈣的解救方案；另外在此期間還需密切監測患者的肝腎功能。
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小結
侵襲性B細胞淋巴瘤需要關注CNS復發，若在日常臨床工作中能準確識別具有高CNS復發風險的患者並及早進行積極有效的CNS預防，能降低這部分患者CNS復發的發生率，有助於提高該類患者的整體療效、延長總生存期。
參考文獻
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[6]. Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA, et al. Intravenous methotrexate as central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer 2010;116:4283-4290.
[7]. NCCN Guidelines Version 1.2020. B-Cell Lymphomas.