王怡寧 金徵宇 鼎湖影像
來源：王怡寧, 金徵宇. 碘對比劑在冠狀動脈CT血管成像中的應用及常見問題解析 [J] . 中華放射學雜誌,2019,53( 12 ): 1115-1120. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1005-1201.2019.12.018
心臟冠狀動脈CT血管成像（coronary CT angiography，CCTA）目前被廣泛應用於冠心病診斷、先天性冠狀動脈異常診斷、冠狀動脈支架植入術後隨訪等情況的評估，是診斷冠狀動脈疾病的主要無創影像檢查工具。CCTA通過靜脈注入對比劑，行多層螺旋CT掃描，經計算機處理重建得到冠狀動脈圖像，能夠清晰顯示冠狀動脈血管細節，具有無創和操作簡便的特點，相較於冠狀動脈造影（coronary arteriography，CAG），CCTA檢查的患者舒適度和依從性較高、成本較低，已成為實施經導管冠狀動脈造影和經皮冠狀動脈介入治療的"看門人"，對有胸痛症狀、疑診冠心病的患者有重要的診斷價值，檢查數量呈逐年快速增長趨勢。
水溶性碘化合物作為X線對比劑於20世紀20年代初在德國開發，含碘對比劑基本結構是含3個碘的苯環。根據苯環的個數分為單體和雙聚體，按照是否在溶液中電離分為離子型和非離子型，按照滲透壓分為高滲、低滲和等滲對比劑（表1）。高滲對比劑為離子型單體，因為其高滲透壓（血漿的5~7倍）以及較多的不良反應，現在已經很少在臨床診療中使用。低滲對比劑包括非離子型單體和離子型二聚體，其滲透壓明顯低於高滲對比劑，是血漿滲透壓的2倍。等滲對比劑為非離子型二聚體，其滲透壓與血漿滲透壓相當。
表1 常用含碘對比劑的分類和理化性質
隨著碘對比劑在心血管病診療中應用的不斷增多，碘對比劑的安全性和正確輸注是確保CCTA檢查順利完成的關鍵步驟。碘對比劑不良反應越來越受到關注，如何安全有效地使用並最大程度降低對患者的傷害，已成為國內外專家學者關注的重點。目前，國內外針對碘對比劑的使用指導和規範已發布多部指南和共識，包括中華醫學會放射學分會《碘對比劑使用指南（第2版）》、《歐洲泌尿生殖放射學會（European Society of Urogenital Radiology, ESUR）對比劑指南（第10版）》、《美國放射學院（American College of Radiology, ACR）藥物與對比劑委員會制定的最新ACR指南（10.3版）》[5]、《含碘對比劑在心血管疾病中臨床應用的專家共識（2012）》、《碘對比劑血管造影應用相關不良反應中國專家共識》、《心臟冠狀動脈CT血管成像技術規範化應用中國指南》。這些指南和共識全面深入地介紹了碘對比劑的理化性質、臨床應用、不良反應及處理和規範化操作等內容，為放射科醫師提供詳實的指導和參考。
作者對碘對比劑相關指南進行回顧，並梳理出十餘個在CCTA檢查中應用碘對比劑的常見問題，根據相關循證醫學證據嘗試對其回答，希望能夠為放射醫師更有效、更安全地使用碘對比劑提供指導參考。
一、一般不良反應
幾乎所有的藥物在發揮其功效的同時都會引發一定程度的不良反應。即便在正常用法和用量情況下，也有可能出現有害的或與用藥目的無關的反應，嚴重者可危及生命。按照WHO國際藥物檢測合作中心的規定，將正常劑量的藥物用於預防、診斷、治療疾病或調節生理功能時出現的有害和與用藥目的無關的反應稱為藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）。根據不良反應的發生時間，分為急性（對比劑給藥後1 h以內）、遲發性（對比劑給藥後1 h到1周之間）和極遲發性（對比劑給藥後1周以後）不良反應。
1．各種碘對比劑的一般安全性是否存在差異？
離子型和非離子型碘對比劑的一般安全性存在較大差異。在1990年，Katayama等[11]納入337 647例患者的大規模研究結果表明，離子型碘對比劑的ADR發生率相較於非離子型碘對比劑更高（分別為12.66%和3.13%），噁心和蕁麻疹是離子型對比劑最常見的兩種不良反應，噁心和熱感是非離子型對比劑最常見的兩種不良反應。離子型對比劑的嚴重ADR（包括呼吸困難、血壓驟降、心臟停搏和意識喪失）發生率也比非離子型對比劑更高（分別為0.22%和0.04%）。為降低碘對比劑不良反應風險，指南建議儘量選擇非離子型等滲或低滲對比劑，儘量避免使用離子型高滲對比劑。
國內外指南均指出，非離子型低滲對比劑和非離子型等滲對比劑的急性不良反應發生率無顯著性差異；各種非離子型低滲對比劑的急性不良事件發生率無顯著性差異。
此外，指南也指出，使用非離子型二聚體碘對比劑是遲發皮膚不良反應的風險因素。
2．哪些患者更容易發生對比劑不良反應？
對於既往發生過碘對比劑中、重度過敏樣反應，具有需要治療的哮喘等過敏史的患者，發生過敏反應的危險性會增加，應加以關注。ACR指南顯示，既往有對比劑過敏樣反應病史的患者接受相同類型對比劑，再次發生過敏樣反應的可能性增高至5倍；而與無過敏史的患者相比，那些存在過敏史的患者發生對比劑過敏樣反應的可能性增大2~3倍。
此外，腎功能不全的患者，具有嚴重心臟疾病如縮窄性或充血性心力衰竭、嚴重主動脈狹窄、心律失常、原發性肺動脈高壓、嚴重心肌病，以及焦慮的患者發生非過敏性不良反應的風險增加，也應加以關注。
3．是否應預防用藥？如何進行？
碘對比劑過敏反應的病理機制目前尚未完全明確，但有研究提出約90%的對比劑過敏樣反應是由循環系統中的嗜鹼和嗜酸性粒細胞直接釋放的組胺和其他介質造成的，皮質類固醇可降低這些介質水平，從而達到預防作用。
ACR指南和《碘對比劑血管造影應用相關不良反應中國專家共識》均提出高危患者可考慮預防用藥：（1）以往有對比劑過敏樣反應且需要再次接受同類對比劑檢查的門診患者；（2）以往有對比劑過敏樣反應需再次接受同類對比劑檢查，並且使用預防性用藥不會延誤診斷和治療的急診或者住院患者。預防性用藥的直接風險很小，可能產生短暫的白細胞增多症、無症狀的高血糖症和感染風險，但是有的患者對預防性用藥本身也會產生過敏反應。所以，對於有其他過敏史（對貝類或其他類型對比劑）、哮喘、季節性過敏或其他藥物、食物過敏的患者，不推薦進行預防用藥。
目前，預防藥物類型有很多種，如皮質類固醇藥物、抗組胺藥物、β腎上腺素激動劑以及精神藥品。其中，皮質類固醇藥物與抗組胺藥物是最重要的兩種類型。
皮質類固醇藥物是多數指南推薦的預防藥物，指南推薦的擇期術前口服預防用藥方案如下：（1）潑尼松（注射對比劑前13、7和1 h口服50 mg）聯合苯海拉明（注射對比劑前1 h靜脈內注射、肌內注射或口服50 mg）；（2）甲基潑尼松龍（注射對比劑前12和2 h口服32 mg）可聯合50 mg苯海拉明（使用同方案1）；（3）若患者不能口服給藥，則可在方案1中使用靜脈內注射200 mg的氫化可的松以代替口服潑尼松。
由於對比劑使用前給予皮質類固醇類藥物需要一段時間才能起效，對於急診患者在緊急術前推薦靜脈注射預防用藥方案：（1）即刻靜脈注射甲基潑尼松龍琥珀酸鈉40 mg或氫化可的松琥珀酸鈉200 mg，之後每4 h追加1次，直至對比劑檢查開始；並在注射對比劑前1 h注射50 mg苯海拉明。通常持續4~5 h；（2）即刻靜脈注射地塞米松硫酸鈉7.5 mg，之後每4 h追加1次，直至對比劑檢查開始，並在注射對比劑前1 h注射50 mg苯海拉明。這種方案可能對甲基潑尼松龍過敏的患者有效，通常也持續4~5 h；（3）在緊急情況下，甲基潑尼松龍琥珀酸鈉40 mg或氫化可的松琥珀酸鈉200 mg加上苯海拉明50 mg，每1 h注射1次，直至檢查開始。
而ESUR指南則不建議對不良反應高危患者預防用藥，因為沒有良好的證據能證明其有效性。可以看出，在這個觀點上，不同的指南有不同的看法。但需要注意的是，已有研究表明，從預防用藥中獲益的主要是一些輕度的且不需要醫療幹預或僅需極輕度醫療幹預的不良反應。並且，到目前為止，也尚無隨機對照臨床研究能夠證實預防用藥可以保護患者避免出現重度、危及生命的不良反應。因此，預防用藥是可考慮的措施之一，但不能完全寄希望於靠預防用藥來降低甚至避免所有對比劑不良反應的發生，尤其是嚴重危及生命的不良反應，在用藥前需要綜合考慮，並且做好應對準備。
4．治療對比劑急性不良反應時，腎上腺素應如何使用？
典型的輕度過敏樣反應通常無需藥物治療，但是其有可能發展為更嚴重的不良反應。因此需要進行嚴密觀察，確保患者臨床狀態穩定或恢復正常。
放射科應做好治療急性不良反應的應對準備，應在檢查室備妥腎上腺素等一線急救藥品和設備[7]。（1）對於出現全身過敏樣反應、孤立低血壓、喉頭水腫的患者，或出現支氣管痙攣並且血壓下降的患者，成人需要肌內注射1∶1 000腎上腺素0.5 ml（0.5 mg），並且根據需要可重複用藥。6~12歲兒童患者，肌內注射0.3 ml（0.3 mg）。小於6歲的患者，肌內注射0.15 ml（0.15 mg）[7]。（2）對於支氣管痙攣但血壓正常的患者，需要肌注1∶1 000腎上腺素0.1~0.3 ml（0.1~0.3 mg），冠狀動脈疾病或老年患者，需要使用較小劑量。6~12歲兒童患者，使用50%的成人劑量。年齡小於6歲者，使用25%的成人劑量。可根據需要重複用藥。
5．需要做碘過敏試驗嗎？
因為碘對比劑過敏試驗沒有預測過敏樣不良反應發生的價值，甚至其本身也可能導致嚴重不良反應發生。所以，國內外更新的指南已經不再推薦進行小劑量過敏試驗，除非產品說明書註明特別要求。
二、腎臟不良反應
血管內使用碘對比劑有造成腎功能損傷的風險，尤其是對於腎功能已經受損的患者。部分患者在使用含碘對比劑後2~5 d血清肌酐值會升高，一般3 d內達到峰值，曾將排除其他原因後因對比劑引起的腎損害稱為對比劑腎病（contrast induced nephropathy，CIN）[9]。後來主張採用對比劑急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury, CIAKI）概念替代CIN，此類疾病已成為需要住院治療的急性腎損傷患者中第3常見的病因[15]。2018年的ESUR指南和ACR指南分別提出對比劑後急性腎損傷（post contrast acute kidney injury, PC-AKI）的概念，指在對比劑血管內給藥後48~72 h出現血清肌酐升高≥0.3 mg/dl（或≥26.5 μmol/L）或≥基線水平1.5倍，是一種相關性診斷，可能與對比劑無關。
1．哪些患者在注射含碘對比劑前需要其腎功能檢查結果？多長時間內的腎功能檢查結果有效？
所有轉診患者，尤其是具有腎臟疾病即腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<60 ml·min-1·1.73 m-2、腎臟手術、蛋白尿、高血壓、高尿酸血症、糖尿病病史的患者均應在術前檢測腎功能。
患有急性疾病、慢性病急性發作或者住院患者，需在對比劑給藥前7 d內測eGFR。其他患者在對比劑給藥前3個月的eGFR可作為有效參考。
2．如何預防PC-AKI？
目前尚無治療PC-AKI的有效方法，因此，應對重點在於預防。一般情況下，普通人群PC-AKI發生率非常低，不足1%，但伴有風險因素的患者PC-AKI發生率會明顯升高。所以，術前應充分評估患者的風險，了解是否已存在腎臟疾病或影響腎臟功能的疾病，例如糖尿病、高血壓、eGFR降低以及在48~72 h內多次注射對比劑，這些都是PC-AKI的風險因素。並且，指南推薦在對比劑使用前補充生理鹽水進行預防性靜脈水化（水化方案見下文）。
值得大家關注的是，最新的ESUR指南將對比劑腎臟不良反應的患者相關風險閾值做了更新和調整：（1）經動脈給藥首次通過腎臟前eGFR小於45 ml·min-1·1.73 m-2，或ICU患者；（2）經靜脈給藥前或動脈給藥二次通過腎臟前，eGFR小於30 ml·min-1·1.73 m-2。ACR指南也提到，對於那些eGFR大於30 ml·min-1·1.73 m-2的患者來說，很難有證據證明靜脈內使用碘對比劑是急性腎損傷的獨立危險因素[5]。
在檢查時建議對碘對比劑進行預熱（37℃），儘量選擇非離子型低滲或等滲對比劑，並且在達到診斷目的同時，儘量減少對比劑用量[7]。
在檢查後，對於有風險的患者，繼續酌情進行預防性補液，並在對比劑給藥後48 h測定eGFR。如果48 h後診斷為PC-AKI，應隨訪監測患者的腎功能情況至少30 d，並定期測定eGFR[7]。
3．靜脈水化和口服水化分別應如何進行？
目前，關於靜脈水化和口服水化爭議較多，國內外指南也發表了不同的見解。多數指南依舊顯示，靜脈水化是目前被證實有效的預防措施，尚無充分證據表明口服補液和靜脈生理鹽水補液的效果相當，因此不推薦口服補液作為唯一的預防性補液方法[5,7,8,9]。
也有一些研究證明，口服水化與靜脈水化相比具有非劣效性[16]，目前在我國放射科多數執行的也是口服水化。中華醫學會放射學分會《碘對比劑使用指南（第2版）》對水化方案的建議[6]：（1）在使用碘對比劑前6~12 h至使用後24 h內，對患者給予水化。（2）動脈給藥：對比劑注射前6~12 h靜脈內補充生理鹽水，或5%葡萄糖加154 mmol/L碳酸氫鈉溶液，滴注液流率≥100 ml/h；注射對比劑後連續靜脈補液≥100 ml/h，持續24 h。提倡聯合應用靜脈補液與口服補液以提高預防CIN效果。（3）靜脈給藥：口服補液方式，注射對比劑前4~6 h開始，持續到使用對比劑後24 h，口服清水或生理鹽水，使用量100 ml/h。條件允許者，建議採用與動脈內用藥相同的水化方法[6]。
日前，來自荷蘭馬斯垂克大學醫學中心的學者發表了關於靜脈水化研究的新進展。該研究對比了預防性靜脈水化和無水化在高風險人群（eGFR為30~59 ml·min-1·1.73 m-2）中預防對比劑腎病方面的效能，研究結果顯示，靜脈水化組和非水化組的對比劑腎病發生率相似且都很低（分別為2.7%和2.6%，P=0.471 0），並且靜脈水化組328例患者中有18例（5.5%）發生了靜脈水化相關的併發症[14]。所以作者認為，對於高風險患者來說，在預防對比劑腎病方面不進行預防性水化具有非劣性。
4．各種碘對比劑的腎臟安全性是否存在差異？
高滲對比劑是PC-AKI風險因素，指南推薦使用非離子型低滲或等滲對比劑[7]。美國心臟病協會更新指南提出，現有的研究數據，在預防對比劑腎病或腎衰竭方面，不足以支持指南對非離子型低滲或等滲對比劑做出推薦選擇。應減少對比劑用量和選擇適當的水化預防方法來降低對比劑腎病的風險[17]。
5．使用含碘對比劑，哪些患者需要停用二甲雙胍？
CCTA前是否需要停用二甲雙胍是很多放射科醫師關注的問題。
首先，二甲雙胍不會增加PC-AKI風險。但是，二甲雙胍是通過腎臟排洩，當對比劑引起腎功能損害時，可能會造成二甲雙胍在體內蓄積，蓄積的二甲雙胍一方面會增加血乳酸生成，另外一方面會阻滯血乳酸代謝，造成二甲雙胍相關性血乳酸中毒，嚴重者可導致死亡。所以，早些年的對比劑指南中曾有推薦，CT成像前48 h應停用二甲雙胍。後來，基於臨床中觀察到的二甲雙胍良好的安全性數據，無論是《二甲雙胍臨床應用專家共識（2016年版）》還是對比劑指南都強調，腎功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲雙胍[7,18]。
ESUR指南建議：（1）對於eGFR>30 ml·min-1·1.73 m-2且無急性腎衰竭證據的患者，不論是經靜脈給藥或經動脈途徑給藥二次通過腎臟均可以繼續正常服用二甲雙胍[7]。（2）對於eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2經靜脈給藥或經動脈途徑給藥二次通過腎臟、經動脈途徑給藥首次通過腎臟或合併急性腎損傷的患者，則從使用對比劑開始停用二甲雙胍。並且應在48 h內檢測eGFR，若腎功能無明顯改變可重新開始服用二甲雙胍[7]。
6．兩次含碘對比劑注射之間應間隔多久？注射含碘對比劑和含釓對比劑之間應間隔多久？
為降低潛在腎毒性，兩次含碘對比劑注射之間應間隔時間的原則為[7]：（1）對於腎功能正常或中度降低（GFR>30 ml·min-1·1.73 m-2）的患者，注射後4 h，碘對比劑的排洩率均達到75%，兩次對比劑注射的間隔應達到4 h；（2）對於腎功能嚴重降低（GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2）的患者，兩次對比劑注射的間隔應達到48 h；（3）接受透析的患者如果有殘餘腎功能，兩次碘對比劑注射的間隔至少應達到48 h。另外，《碘對比劑使用指南（第2版）》指出避免短時間內重複使用診斷劑量碘對比劑，如果確有必要重複使用，建議兩次對比劑應用間隔時間最好≥14 d[6]。
注射含碘對比劑和含釓對比劑之間的間隔原則為[7]：（1）腎功能正常或中度降低的患者（GFR>30 ml·min-1·1.73 m-2）給藥後4 h，釓對比劑和碘對比劑的排洩率均達到75%。碘對比劑和釓對比劑注射的間隔應達到4 h。（2）腎功能重度降低的患者（GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2或接受透析）碘對比劑和釓對比劑注射的間隔應達到7 d。
三、CCTA檢查中應用碘對比劑的注意事項
1．檢查前，患者需要禁食嗎？
高滲對比劑進行靜脈給藥前需要空腹，很多患者會產生嘔吐。指南不推薦在注射非離子型低滲或等滲碘對比劑前禁食。
2．碘對比劑使用前預熱？
使用碘對比劑之前，建議將對比劑加熱到37℃，並放置在恆溫箱中。因為碘對比劑的黏度隨著溫度升高而降低，並且可能降低對比劑外滲風險，而且根據臨床觀察，預熱可以使患者舒適度更高[7,9]。
3．碘對比劑的濃度和黏度對CCTA檢查圖像質量的影響？
在CCTA檢查中，碘流率（iodine delivery rate，IDR）是成像質量的主要決定因素：IDR（g I/s）=對比劑濃度（mg I/ml）×對比劑注射流率（ml/s）/1 000。
從IDR計算公式中可以看到，不同濃度的碘對比劑可以獲得相同的IDR。對於靜脈通路不良、需要緩慢注射、使用小口徑留置針的患者，高濃度低黏度對比劑可以使用較低的注射流率、減輕注射壓力[19]，達到相同圖像質量的同時，減少CCTA操作負擔，增加患者的耐受程度。如果在相同的注射流率下，高濃度對比劑可以提高CCTA診斷圖像質量。
但是，在CCTA檢查中，碘對比劑的濃度並不是越高越好。碘對比劑的黏度會隨著濃度的升高而增大，並且呈指數關係增長。對比劑黏度太高會增加注射阻力而限制可達到的液體流動速度，並且高黏度的對比劑在腎臟滯留時間更長，加大腎損傷的風險。CCTA檢查中需要綜合考慮對比劑的理化性質包括濃度和黏度來選擇合適的碘對比劑。
在CCTA操作流程中，碘對比劑給藥後追加生理鹽水進行衝洗也是目前臨床實踐中提高CCTA成像質量的有效方法[22]。
4．對比劑外滲的危險因素有哪些？如何處理外滲？
對比劑外滲造成的損傷大多數屬於輕微損傷，重度損傷包括皮膚潰瘍、軟組織壞死和間隔症候群[7]。研究顯示，靜脈高壓輸注對比劑外滲事件發生率為0.1%~0.9%，手動輸注或者高壓輸注都可能發生外滲[23]。
對比劑外滲的發生與輸注工具、操作者和患者自身狀態都有一定的關係。由於頭皮針針頭為金屬製品，針芯較短硬，不能隨血管彎曲，且針尖鋒利易因針頭產生的反作用力等問題導致血管刺破而發生對比劑血管外滲，因此推薦選用留置針或耐高壓注射型雙腔PICC針[20]。與技術相關的危險因素有使用高壓注射器、注射部位不理想（包括下肢和遠端小靜脈）、對比劑的劑量大、使用高滲對比劑、使用高黏性對比劑。患者自身因素也會導致對比劑外滲的發生，如無法交流、靜脈脆弱或已經損傷、動脈功能不全、淋巴回流或靜脈回流受損和肥胖[7]。
對比劑外滲的處理原則為[6]：（1）對於輕度外滲，多數無需處理。對個別疼痛明顯者，局部給予普通冷溼敷。（2）對於中、重度外滲：①抬高患肢，促進血液回流。②早期使用50%硫酸鎂保溼冷敷，24 h後改硫酸鎂保溼熱敷；或者用黏多糖軟膏等外敷；或者用0.05%的地塞米松局部溼敷。③對比劑外滲嚴重者，在外用藥物基礎上口服地塞米松5 mg/次，3次/d，連用3 d。④必要時諮詢臨床醫師用藥。
要想精準醫療，必先精準診斷。隨著精準醫療時代的逐漸到來，我們對精確診斷的需求也日漸提高。同時，隨著醫學影像技術的廣泛應用，我國碘對比劑的使用量在逐年增加，未來存在巨大的發展空間。非離子型碘對比劑在全球範圍內超過30年的使用時間中，國內外專家累積了大量應用經驗和循證醫學研究證據，為放射科醫務人員在CCTA檢查中安全、規範化應用碘對比劑提供了重要依據。放射科醫務人員只要根據共識和指南中的指導建議，熟悉碘對比劑基礎知識，在CCTA檢查中綜合考慮碘對比劑的理化性質，儘量選擇高濃度低黏度的非離子型對比劑，同時合理優化碘對比劑注射方案，掌握相關不良反應的預防和處理流程，就能夠實現精準診斷，同時降低檢查風險，使更多患者獲益。
本文就CCTA血管成像中碘對比劑應用的常見問題進行了闡述，供國內同行參考。同時鼓勵和歡迎對文中存在的問題給予及時的反饋，以確保及時修正。
利益衝突 所有作者均聲明不存在利益衝突
參考文獻 略
歡迎關注
原標題：《碘對比劑在冠狀動脈CT血管成像中的應用及常見問題解析》
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