前言：
最近我們一直在幫朋友們找好的抑鬱研究論文，以供朋友們借鑑。
看到一篇論文令我們大跌眼鏡。非常簡單的研究，竟然發在了4分+期刊。
所以分享給大家，感覺大家肯定能從中獲得啟發。
這是一項針對抑鬱症患者使用抗抑鬱藥的藥物性肝損傷研究，也是一項回顧性研究，於2020年1月發表於Pharmacopsychiatry雜誌（IF：4.34）。
這篇論文的題目為「Drug-Induced Liver Injury (DILI) in Patients with Depression Treated with Antidepressants: A Retrospective Multicenter Study（抗抑鬱藥治療的抑鬱症患者藥物性肝損傷：一項回顧性多中心研究）」。
一，研究背景（立項依據）
藥物性肝損傷（Drug-InducedLiver Injury, DILI）是藥物治療過程中最嚴重的不良事件之一，也是上市後藥品退市的主要原因，同時也是西方國家第四大肝損傷原因。
DILI可具體劃分為：肝細胞性肝炎的特徵在於與高膽紅素血清水平相關的受損肝細胞丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）的血清水平異常升高；膽汁淤積症定義為血清鹼性磷酸酶（ALP）異常升高和ALT輕微升高；混合型以ALT和ALP水平升高為特徵，其中肝細胞型更常見，主導引發嚴重性DILI。此外，在病理生理學水平上，可以以最常見的劑量非依賴性不可預測類別和劑量依賴性可預測類別區分兩種DILI。
截至目前，已有研究報導抗抑鬱藥等多種藥物可引起DILI，然而考慮到抗抑鬱藥物處方率的不斷提高和多種藥物的頻繁使用，研究抗抑鬱藥引起的肝損傷、潛伏期和共病軀體變化等具有重要的臨床意義。
本研究回顧性地分析了德國六個中心住院患者的自然臨床樣本中與DILI相關的因素。
二、研究設計
三、研究方法
1，受試者納入標準
329名受試者來自德國4個聯邦州的6家成人精神病診所。根據ICD-10（International Classifcation of Disease, 國際疾病分類），患者被診斷為重度抑鬱障礙（F32/33），並在2013年和2014年接受住院治療。唯一的額外納入標準是血清肝轉氨酶濃度的測定；排除標準是有任何成癮或肝病診斷。
2，評估指標
通過測定血漿或血清中的ALT水平來確定肝臟或膽管疾病，ALT值升高表明肝細胞受損的肝病。為便於解釋，應進一步測定肝臟膽紅素、ALP、AST和γ-穀氨醯轉移酶（GGT）的值。
根據DILI的臨床定義，使用以下閾值來表示DILI：
（1）ALT ≥ 5× ULN（upperlimit of normal, 正常值上限）；
（2）ALT ≥ 3 × ULN和膽紅素≥ 2 × ULN。
此外，檢查AST/ALT比值，AST值升高，AST/ALT比值> 1.5表明預後較差。
3，統計分析
作者只是提了一句「用SPSS完成統計分析」。
四、研究結果
如表1所示，首先作者分析了納入的329名受試者的人口統計學特徵和臨床特徵，包括年齡、性別、BMI、患病及嗜煙嗜酒情況等。
圖1，受試者的人口統計學特徵和臨床特徵
接下來，作者對這些受試者在抗抑鬱症治療期間使用的藥物組合進行分析。其中，13.4%的患者採用抗抑鬱單藥治療，9.1%的患者聯合使用兩種抗抑鬱藥治療，而大多數患者採用多重用藥。如下圖1展示了藥物組合的頻率。值得注意的是，在抑鬱症治療期間，40.4%的患者接受了1-4種抗抑鬱藥和1-9種其他類別的精神藥物的聯合治療，包括抗精神病藥物、苯二氮卓類藥物、安眠藥或抗驚厥藥，總體概括為圖1所示的「remaining combination」，即其餘藥物組合。作者將具體藥物使用頻率（百分比）總結在表2中，由統計結果可以看出最常用的抗抑鬱藥物是米氮平>文拉法辛>西酞普蘭>度洛西汀。
圖1，受試者在抑鬱症治療期間不同藥物組合的處方模式
表2，處方抗抑鬱藥的使用頻率（百分比）
值得注意的是，這項研究中沒有一例患者出現DILI的臨床症狀。為此，作者分析了血清ALT、AST和總膽紅素的水平，這些在抗抑鬱治療期間屬於常規檢查。使用文獻中提出的閾值，作者確定了17名患者（n = 10名女性）的酶水平升高（這些患者特徵如下表3所示）。此外，大多數男性患者超重或嚴重肥胖，而女性患者的正常體重與超重比率是平衡的。大多數患者接受至少1種抗抑鬱藥和至少1種其他精神藥物的聯合用藥。然而，在三分之一的病例中，抗抑鬱藥是單藥治療（n = 1）或聯合2種抗抑鬱藥（n = 5）。肝轉氨酶升高（≥ 3倍）患者最常使用的抗抑鬱藥物為：米氮平> 阿戈美拉汀> 西酞普蘭= 文拉法辛。此外，有3名患者符合DILI的一個標準，即「ALT ≥ 5 × ULN」（如下表3顏色標記）。
表3，血清肝酶升高患者的特徵
五、討論
1，結論
這項回顧性的初步研究表明，在臨床實踐中，大多數患者接受多藥治療，只有13.4%的患者接受了抗抑鬱藥物單藥治療。
最常使用的抗抑鬱藥物是SSRI，SNRI，SARI（米氮平>文拉法辛>西酞普蘭>度洛西汀），這些抗抑鬱藥具有誘發DILI的已知風險，因此必須考慮這些化合物的功效和可接受性。
在這項研究中，沒有一個患者出現DILI的臨床症狀。然而，5.1%的患者血清肝轉氨酶水平升高，0.9%符合建議的標準之一，這是肝損傷發生的一個指標。這一觀察結果與文獻中報導的發病率一致。
在4例患者中，聯合使用抗抑鬱藥和抗精神病藥物（奎硫平、奧氮平）與DILI風險相關，而在停用抗精神病藥物或抗抑鬱藥-抗精神病藥物後，水平正常化。
2，局限性
首先，誘導DILI的藥物主要導致輕度和無症狀的肝損傷，並伴有ALT水平升高，但是由於停藥和研未分析的ALP水平，因而無法區分檢測到的肝損傷發作或肝安全風險很小或沒有肝安全風險的藥物的效果。
此外，在整體閱讀完這篇文獻後，也能明顯看出與之前分享的影響因子8分以上的文章的差距所在：統計分析方法明顯不足，結論支撐乏力。
例如，研究目的是要分析「接受抗抑鬱藥治療的抑鬱症患者的藥物性肝損傷」，但是研究結果中幾乎只展示了一些百分比數據，沒有相關性分析等支撐結論。
並且抗抑鬱藥物是肝損傷的危險因素已經是已知事實，如果在文章中不對各種不同類型藥物組合的危險係數進行分析，那麼這項研究的「創新點」在哪裡？
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