警惕藥物性肝損傷!
藥物性肝損傷(DILI)是指藥物本身及其代謝產物造成的肝功能異常,或者是其代謝產物引起的超敏反應導致的免疫系統損傷。通常在用藥後5~90天內發生,特異質反應則在5天內發生。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一,重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
01導致DILI的藥物有哪些?
DILI一般可由各類處方或非處方的化學藥物、生物製劑、傳統中藥(TCM)、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等誘發。
國內有報導相關藥物涉及TCM(23%)、抗感染藥(17.6%)、抗腫瘤藥(15%)、激素類藥(14%)、心血管藥物(10%)、非甾體類抗炎藥(8.7%)、免疫抑制劑(4.7%)、鎮靜和神經精神藥物(2.6%)等。而在歐美發達國家,非甾體類抗炎藥、抗感染藥、草藥和膳食補充劑是導致DILI的常見原因。其中,對乙醯氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因。
02發生DILI後應該怎麼辦?
臨床治療中,若患者在使用傷肝藥物後出現DILI,應停用致肝損傷的可疑藥物,儘量避免再次使用可疑或同類藥物;應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險;根據DILI的臨床類型選用適當的藥物(保肝藥)治療等(常用保肝藥的種類,見表1)。
表1:常用保肝藥物種類
輕度DILI,停藥後一般可自行恢復,無需使用保肝藥物;中、重度者,則應當進行保肝治療,早期推薦使用穀胱甘肽或乙醯半胱氨酸來清除自由基,對於血清ALT相對較高者可以使用雙環醇和甘草酸類製劑,血清ALT相對較低者,可以使用水飛薊素等;對於膽汁淤積性的藥物性肝損傷,可以使用UDCA和SAMe來進行治療。
1
甘草酸製劑
安全性較好。在病因治療基礎上的輔助治療,只要存在肝臟炎症表現[即ALT、穀草轉氨酶(AST)異常]即可使用。異甘草酸鎂可用來治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。
鑑於甘草酸製劑品種繁多,劑型各異,具體應用的劑量和用法應以各自藥物說明書標註為準。具體停藥標準建議以肝臟炎症消失,即ALT、AST恢復正常再鞏固應用4~12周並逐漸減量為妥。
2
PPC
安全性好。對於中重度DILI患者,肝功能受損持續進展,在及時停用可疑藥物的基礎上,可選用PPC輔助治療。對於妊娠期肝內膽汁淤積症,在常規藥物治療的基礎上可加用PPC,以進一步改善患者生化指標;也可用於治療妊娠期合併肝酶異常。
PPC有注射和口服兩種劑型,炎症較重者使用注射劑型治療結束後可改用口服劑型序貫治療,推薦給藥劑量如下表2。PPC在滿足基本的停藥標準[肝臟炎症消失,即ALT、AST、穀氨醯轉肽酶(GGT)恢復正常水平]基礎上可適當延長治療療程。
表2:PPC給藥劑量方案
註:膠囊應隨餐服用,不得咀嚼。注射液因溶劑中含有苯甲醇,新生兒及早產兒禁用,且不建議用於妊娠婦女。注射液不可用電解質溶液稀釋。
3
NAC
重型患者可選用。可清除多種自由基,臨床越早應用效果越好。成人一般用法:50~150mg·kg-1·d-1,總療程不低於3d。
2011年美國肝病學會ALF指南推薦NAC用於藥物引起的ALF的治療。2014年美國胃腸病學會的特異質型DILI臨床診治指南推薦應用NAC治療早期ALF患者。不建議NAC用於兒童非對乙醯氨基酚所致藥物性ALF的治療,尤其是0~2歲的患兒。
4
雙環醇
安全性好,可用於治療伴有血清氨基轉移酶異常的DILI。對於需抗結核及抗腫瘤藥物化療、同時伴有DILI高危因素的人群,建議預防性應用雙環醇片以防止肝損傷的發生,保障化療的順利完成。
治療性用藥:對於出現DILI的患者,建議劑量為25~50mg/次,3次/日。預防性用藥:常規劑量為25mg/次,3次/日。遇特殊病例(如血液病大劑量化療)時,可採用50mg/次,3次/日進行預防。宜餐前服藥。
對於慢性藥物性肝炎的患者(肝功能異常大於6個月),應用雙環醇片,肝功能生化指標復常後,建議雙環醇片和治療藥物聯合持續應用。對於急性藥物性肝炎的患者(肝功能異常少於6個月),肝功能生化指標復常後,建議鞏固治療1個月,並遵循減量停藥的原則。如果減量期間,出現肝功能指標的反覆波動,建議延長應用時間。
5
水飛薊製劑
安全性好,對DILI,應用水飛薊製劑治療,可恢復異常的肝功能指標。預防性應用水飛薊製劑,可減少抗結核藥物所致DILI的發生率,降低治療藥物的停藥率。
6
SAMe及UDCA
二者均可用於膽汁淤積型DILI,SAMe臨床推薦劑量為0.5~1.0g/d,肌肉或靜脈注射,病情穩定及控制後可以改為片劑進行維持鞏固治療。UDCA一般劑量為10~15mg·kg-1·d-1。
7
其他
糖皮質激素宜用於超敏或自身免疫徵象明顯、且停用肝損傷藥物後生化指標改善不明顯甚至繼續惡化的患者,並應充分權衡治療收益和可能的不良反應。聯苯雙酯近期降低ALT的作用較為肯定,但遠期療效較差,停藥後容易反跳,且有用藥後出現黃疸及病情惡化的報導。
03聯合使用保肝藥時應注意什麼?
同時使用的種類不宜過多,一般不推薦2種以上聯合應用;且不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進行聯用。用藥期間應定期隨訪監測,及時調整治療方案。
04何時停用保肝藥?
應根據不同病因及病情而定。通常保肝治療藥物不可停用太早,應在ALT、AST、GGT均恢復正常後才開始緩慢減量,逐步停藥,以減少或避免病情反覆,尤其是應用甘草酸類藥物時。停藥後仍應注意監測病情。
05是否需要預防性使用保肝藥?
《藥物性肝損傷診治指南(2017年)》不推薦預防性用藥來減少DILI的發生。我國《抗結核藥物性肝損傷診治指南(2019年版)》則推薦對於有抗結核藥物性肝損傷高危因素的患者可給予預防性保肝治療。《雙環醇片臨床應用專家建議(2014年)》認為對於合併DILI高危因素的患者,預防性應用雙環醇片可明顯減少DILI的發生率。
參考文獻:
[1] 藥物性肝損傷診治指南(2017年).
[2] 抗結核藥物性肝損傷診治指南(2019年版).
[3]肝臟炎症及其防治專家共識(2014年).
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[5]水飛薊製劑肝病臨床應用專家共識(2016年).
[6]甘草酸製劑肝病臨床應用專家共識(2016年).
[7]肝內膽汁淤積症診治專家共識(2015年).
[8]多烯磷脂醯膽鹼在肝病臨床應用的專家共識(2017年版).
[9]雙環醇片臨床應用專家建議(2014年).
[10]於歆,李曉冰,何曉靜,菅凌燕.藥物性肝損傷的機制.中國醫院藥學雜誌,2017, 37 (10):895-899.
本文首發:醫學界消化肝病頻道
本文作者:格地章
本文審核:胡端敏 蘇州大學附屬第二醫院消化科主任
責任編輯:Mary
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