英國藥物和保健品管理局警告:吡非尼酮有嚴重肝損傷的風險

2020-12-23 騰訊網

導讀

2020年11月16日，英國藥物和保健品管理局警告吡非尼酮有嚴重肝損傷的風險，提出有關肝功能測試的建議[1]。

吡非尼酮

吡非尼酮這個藥可能肝病專業的醫生不太熟悉。吡非尼酮的化學名稱為5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，是一種新的具有廣譜抗纖維化作用的吡啶酮類化合物，能夠防止和逆轉纖維化和瘢痕的形成。該藥於2008年首先在日本批准上市，後又於2014年獲美國FDA批准上市，2016年在我國獲批上市，用於治療特發性肺纖維化患者[2,3]。近年來，一些動物試驗發現該藥還具有逆轉肝纖維化的作用[4-6]，並已有將該藥用於治療非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎、C型肝炎和自身免疫性肝炎導致的肝硬化的報導[7,8]。

吡非尼酮相關肝損傷

英國藥物和保健品管理局本次對吡非尼酮相關肝損傷發出警告主要源於最近的2篇文獻報導了該藥導致嚴重肝損傷死亡的病例。

2018年，Verma等[9]報導1例77歲患者既往有帕金森病5年，一直服用左旋多巴/卡比多巴治療，病情穩定，既往肝功能正常。因近期被診斷出特發性肝纖維化給予吡非尼酮200 mg，每日3次口服治療。1個月後出現消化道症狀和肝功能異常，膽紅素明顯升高，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和其他原因導致的肝損傷，考慮與吡非尼酮有關。儘管吡非尼酮被停用，但患者的肝病很快進展為急性肝衰竭並發肝性腦病和腎衰竭，最終導致死亡。屍檢發現患者肝組織病理改變符合藥物性肝損傷的病理改變。

2019年，Benesic等[10]報導1例75歲男性肺纖維化患者在接受吡非尼酮治療1年後因胃食管反流加用埃索美拉唑40 mg/d。3天後患者出現肝功能異常，出現黃疸。儘管兩種藥物均被停用，但患者肝病進展，轉氨酶的進一步升高，黃疸不斷加深，肝活檢顯示為藥物性肝損傷的病理改變，最終患者死於敗血症、乳酸性酸中毒和多器官衰竭。作者認為，埃索美拉唑是已知的細胞色素P450酶的底物，聯合應用可能因藥物相互作用影響吡非尼酮在肝臟的代謝，導致急性肝損傷。

吡非尼酮相關肝損傷的發生率

在大型隨機對照試驗中，吡非尼酮組4%的患者ALT或AST升高>3倍正常上限（ULN），而安慰劑組[11]。英國藥物和保健品管理局認為吡非尼酮導致的嚴重肝損傷發生率約1/100到1/1000[1]。

英國藥物和保健品管理局的建議

英國藥物和保健品管理局建議使用該藥治療的患者定期監測肝功能（在治療前應進行肝功能的檢測，開始治療的6個月內每月檢測1次，以後每3個月檢測1次），同時避免與該藥有相互作用的藥物聯合應用。

對於在吡非尼酮治療期間出現肝功能異常者，英國藥物和保健品管理局建議，ALT/AST升高>3～3～5 ULN者應立即停用吡非尼酮，且不能再次使用，並嚴密監測患者的肝功能。

參考文獻（向下滑動）：

[1]MHRA. Pirfenidone (Esbriet): risk of serious liver injury; updated advice on liver function testing[EB/OL]. (2020-11-16) [2020-11-22]. http://www.gov.uk/drug-safety-update/pirfenidone-esbriet-risk-of-serious-liver-injury-updated-advice-on-liver-function-testing .

[2]Bando M. Pirfenidone: Clinical trials and clinical practice in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Investig. 2016. 54(5): 298-304.

[3]George PM, Wells AU. Pirfenidone for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017. 10(5): 483-491.

[4]García L, Hernández I, Sandoval A, et al. Pirfenidone effectively reverses experimental liver fibrosis. J Hepatol. 2002. 37(6): 797-805.

[5]Chen G, Ni Y, Nagata N, et al. Pirfenidone prevents and reverses hepatic insulin resistance and steatohepatitis by polarizing M2 macrophages. Lab Invest. 2019. 99(9): 1335-1348.

[6]Salazar-Montes A, Ruiz-Corro L, López-Reyes A, Castrejón-Gómez E, Armendáriz-Borunda J. Potent antioxidant role of pirfenidone in experimental cirrhosis. Eur J Pharmacol. 2008. 595(1-3): 69-77.

[7]Philips CA, Padsalgi G, Ahamed R, et al. Repurposing Pirfenidone for Nonalcoholic Steatohepatitis-related Cirrhosis: A Case Series. J Clin Transl Hepatol. 2020. 8(1): 100-105.

[8]Poo JL, Torre A, Aguilar-Ramírez JR, et al. Benefits of prolonged-release pirfenidone plus standard of care treatment in patients with advanced liver fibrosis: PROMETEO study. Hepatol Int. 2020. 14(5): 817-827.

[9]Verma N, Kumar P, Mitra S, et al. Drug idiosyncrasy due to pirfenidone presenting as acute liver failure: Case report and mini-review of the literature. Hepatol Commun. 2018. 2(2): 142-147.

[10]Benesic A, Jalal K, Gerbes AL. Acute Liver Failure During Pirfenidone Treatment Triggered by Co-Medication With Esomeprazole. Hepatology. 2019. 70(5): 1869-1871.

[11]LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. 2012. Bethesda (MD). National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.

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