化學所提出光控釋放吡啶化合物新策略

2020-12-16 中國科學院

化學所提出光控釋放吡啶化合物新策略

2020-08-21 化學研究所

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　　近年來，光脫保護基團（Photoremovable Protecting Groups，PPGs）在化學生物學和有機合成研究領域得到越來越廣泛的應用。利用PPG與生物活性小分子共價鍵結合，可使小分子無法與其靶向的生物大分子（如蛋白質）結合而失去其活性。在光照下，激發態的PPGs與小分子間的共價鍵斷裂，從而釋放出具有生物活性的小分子。目前用於被保護的化學基團大多局限於羧基根等常見離去基團，不含這些基團的活性分子難以利用光控釋放策略進行研究，特別是吡啶類化合物，它們作為芳香性雜環化合物，大多數具有生物活性，吡啶結構也廣泛存在於藥物分子中（如抗癌藥Nilotinib）。然而，在水溶液中光控釋放吡啶具有較大的挑戰性。  

　　近期，中國科學院化學研究所分子納米結構與納米技術院重點實驗室研究員方曉紅課題組發展了通過抑制分子內電子轉移在水溶液中光解N-烷基吡啶鹽釋放吡啶的新策略。以7-二乙胺基-4-甲基香豆素保護的吡啶為研究對象，該課題組利用溶劑效應和TD-DFT理論計算發現，因存在香豆素與吡啶鹽的快速分子內光致電子轉移（Photoinduce Electron Transfer），脫去吡啶保護基團的光解反應難以進行。利用香豆素單線態S1與三線態T1間的能量差，在保護基團香豆素的3位引入重原子溴或者碘，提高S1態隙間穿越至T1態的機率，可抑制分子內電子轉移，使光解相應N-烷基吡啶鹽的效率分別提高約400或700倍。  

　　該光解反應策略具有較好的普適性，適用於大多數吡啶衍生物以及咪唑和噻唑，化學產率高，成功用於二十餘種吡啶化合物的光控釋放，光解效率與吡啶環上氮原子的親核能力和吡啶環的電子云密度相關。此外，該光解反應亦可通過雙光子激發來實現，以N-烷基吡啶鹽為例，其在880 nm光照下的雙光子光解吸收截面高達0.51 GM。該光解反應成功應用於活細胞內的活性分子釋放。在光毒性較低的488 nm光照下，實現了含有吡啶結構的微管蛋白聚合抑制劑Indibulin在活細胞內的釋放和對微管蛋白聚合抑制功能的調控。這是首次報導的通過高效光解有機PPG保護的N-烷基吡啶鹽釋放吡啶的方法，加深了對光脫保護基團物理化學過程分子機制的理解，為在活細胞體系開展基於吡啶結構的生物活性分子的化學調控、藥物遞送、超分辨成像等研究提供了新工具。 

　　相關成果發表在《德國應用化學》上，論文第一作者為博士唐小軍，通訊作者為方曉紅。研究得到國家自然科學基金委支持。 

　　論文連結 

引入重原子提高N-烷基吡啶鹽的光解反應效率

含有吡啶結構的微管蛋白聚合抑制劑Indibulin在活細胞內光解釋放Indibulin，實現其調控功能


　　近年來，光脫保護基團（Photoremovable Protecting Groups，PPGs）在化學生物學和有機合成研究領域得到越來越廣泛的應用。利用PPG與生物活性小分子共價鍵結合，可使小分子無法與其靶向的生物大分子（如蛋白質）結合而失去其活性。在光照下，激發態的PPGs與小分子間的共價鍵斷裂，從而釋放出具有生物活性的小分子。目前用於被保護的化學基團大多局限於羧基根等常見離去基團，不含這些基團的活性分子難以利用光控釋放策略進行研究，特別是吡啶類化合物，它們作為芳香性雜環化合物，大多數具有生物活性，吡啶結構也廣泛存在於藥物分子中（如抗癌藥Nilotinib）。然而，在水溶液中光控釋放吡啶具有較大的挑戰性。  
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　　相關成果發表在《德國應用化學》上，論文第一作者為博士唐小軍，通訊作者為方曉紅。研究得到國家自然科學基金委支持。 
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　　引入重原子提高N-烷基吡啶鹽的光解反應效率
　　含有吡啶結構的微管蛋白聚合抑制劑Indibulin在活細胞內光解釋放Indibulin，實現其調控功能
　　

列印 責任編輯：程博

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