真菌次級代謝研究獲系列成果—新聞—科學網

2020-12-23 科學網

 

本報訊 真菌作為自然界第二大類生物，是天然藥物創製的重要來源。然而，大量真菌基因組測序表明，真菌中超過90%的次級代謝產物合成基因簇處於沉默狀態，極大地限制了新代謝產物的發現及其合成機制研究。中國科學院微生物研究所真菌學國家重點實驗室研究員尹文兵課題組針對真菌中大量「隱秘」基因簇的問題，長期從事從基因到次級代謝產物的研究，主要方向包括真菌次級代謝產物激活、生物合成及其調控機制研究，近一年來取得了三個具有系統性和原創性的成果。

「這三個成果是天然產物發現及後續改造利用的上遊和下遊的關係。」尹文兵解釋。

第一個成果是使用表觀遺傳策略挖掘真菌天然產物多樣性。他們通過對植物內生真菌無花果擬盤多毛孢中的表觀遺傳調控因子進行定向遺傳敲除，發現該菌的次級代謝產物指紋圖譜發生了巨大變化，從中分離鑑定得到了15個新的聚酮類天然產物，並通過同位素示蹤法闡釋了產物Ficiolide A的合成途徑。

「我們通過對遺傳轉化技術進行改良，大大縮短了真菌轉化的周期，該研究為新天然產物的發現提供了高效的方法。」助理研究員吳廣畏為文章的第一作者，尹文兵為文章通訊作者。

在此基礎上，科學家們開展了生物合成機制研究，闡明重要生防菌淡紫擬青黴中脂肽類抗生素leucinostatins的生物合成途徑。

在與中國農業科學研究院蔬菜花卉研究所研究員謝丙炎課題組的合作下，科學家們通過對淡紫擬青黴進行基因組測序並結合比較基因組學分析，預測了脂肽類抗生素leucinostatins的合成基因簇。再通過對候選基因的遺傳敲除，鑑定了leucinostatins的合成基因簇，並且解析了其合成途徑。這一工作對防治植物線蟲等多種病蟲害藥物的開發奠定了理論基礎。

此後，尹文兵又和北京大學藥學院葉敏團隊合作，率先將真菌糖基轉移酶應用於天然產物成藥性改善。

利用糖基化對活性天然產物修飾是改造其成藥性的一個有效手段，目前常常利用真菌作為宿主進行生物轉化來獲得，但至今還未從真菌中發現起作用的糖基轉移酶。他們則利用生物轉化導向的轉錄組測序技術從凍土毛黴中發現並鑑定了第一個糖基轉移酶，並成功表達獲得可溶性蛋白質。研究發現，該酶具有廣泛的底物雜泛性和專一的立體選擇性，主要以二磷酸尿苷葡糖為糖基供體，可接受73個酚類物質為主的藥物骨架化合物作為底物，進行氧糖基化反應，主產物的產率可達到60%以上。值得關注的是該酶對於含有異戊烯基的酚類底物的催化活性具有獨有的專一性，糖基化的位置主要發生在異戊烯基鄰位的羥基基團上，說明該酶催化的複雜性。（王晨緋）

《中國科學報》 (2017-03-06 第5版 創新周刊)

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