「桑德邁爾反應（Sandmeyer reaction）」是有機化學中著名的人名反應，是通過重氮鹽將芳香胺轉化為芳香滷化物的重要方法，1884年由瑞士化學家Sandmeyer首先報導（T. Sandmeyer, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1884, 17, 1633-1635），在當今的基礎科學研究和工業生產中具有廣泛的應用。然而，Sandmayer反應需要消耗化學計量的金屬銅，由此帶來成本較高和環境不友好等一系列局限。一百多年來，有關桑德邁爾反應的延伸研究得到不斷的豐富和發展，但新策略的研究仍具有重要意義。
自從1848年Kolbe陽極氧化反應發現以來，電化學已經發展成為一項重要的技術，具有十分廣泛的應用。電化學生產己二腈和葡萄糖酸鈣都是產量巨大的工業應用實例。由於電勢對電子轉移具有強制作用，一些在常規化學反應中難以得失電子的反應物在電化學中可以很容易地得失電子，進而充當氧化劑或者還原劑，因此電化學反應通過正確的設計可以避免使用常規化學反應中傳統意義上的氧化劑/還原劑，具有綠色、環保、溫和的特點。
最近，北京大學的莫凡洋課題組報導了電化學的桑德邁爾反應，以電為驅動力在陰極還原芳基重氮鹽得到芳基自由基，進而與各種滷化試劑反應得到芳基滷化物。相關工作發表在Chemical Science 上。
作者首先分析了電化學實現桑德邁爾反應需要克服的三點問題。其一，重氮鹽可以在電極上發生雙電子還原形成芳基陰離子，並進一步質子化得到還原產物；其二，芳基自由基可以與其他芳香烴反應（Gomberg-Bachmann）或與另一個芳基自由基反應生成偶聯產物；其三，芳基自由基也可能直接與電極表面發生作用，改變電極表面的理化性質，並降低電化學過程的效率。為了避免上述問題，作者提出以下兩點解決方法：首先，通過調節電流來控制芳基自由基產生的速率，減少副反應的發生；其次，選擇活性適宜的滷化試劑來快速捕捉新生成的芳基自由基。這是電化學過程實現桑德邁爾反應的關鍵（圖1）。
圖1. 問題與解決辦法。圖片來源：Chem. Sci.
作者以溴代反應為例，使用NBS作為溴化試劑，經過嘗試，篩選出的最優條件為：使用體積比為5:1的MeOH/DMF作為混合溶劑，Bu4NClO4作為電解質，使用鉑網電極在10 mA的恆定電流下電解3小時，產物2a得到83%的GC收率。他們同時設計了其他條件均相同但不通電流的控制實驗，反應的產率顯著降低（20%，延長至15小時可提升至31%），表明所需產物主要由電化學反應過程獲得。此外，作者發現二碘甲烷（CH2I2）是優秀的碘化試劑。與溴化和碘化相比，由於氯的電負性較高，氯化過程相對困難。作者嘗試了陽極氧化氯離子生成氯自由基的方法，使用簡單的無機鹽LiCl，泡沫鎳作為陰極，可以較好地實現氯化反應。同時，他們也將該反應擴展到使用NaBr作為溴源的溴化反應。這種原位在體系中產生高活性的反應物種是電有機合成的一大優勢。
他們還對底物的適用範圍進行考察，碘化、溴化、氯化反應均得到了良好至優秀的收率，具有良好的官能團兼容性。總體而言，帶有吸電子基團的底物可以得到更高的收率。部分底物採用簡單的NaBr、LiCl等無機鹽作為滷化試劑，是該方法的一個亮點。
圖2. 電化學重氮鹽滷化反應底物適用範圍的考察。圖片來源：Chem. Sci.
除了直接使用重氮鹽作為底物進行反應外，作者研究了原位生成重氮鹽的電化學滷化反應。他們以芳香胺作為底物，在有機相中進行原位重氮化後直接加入滷化試劑電解，通過一鍋法完成滷化反應，收率較高（42-83％）。該一鍋法也能夠兼容許多官能團，如硼酸酯、醯胺和吲哚等。
圖3. 電化學苯胺滷化反應。圖片來源：Chem. Sci.
除此以外，作者使用廉價的大尺寸石墨板作為陰極進行3 g規模的放大實驗，溴化和碘化分別得到了76-80%的收率，證明了該反應具有很高的實用價值。
圖4. 3 g量級規模反應的電化學裝置。圖片來源：Chem. Sci.
最後，作者通過循環伏安法以及一系列控制實驗等方法對該反應的機理進行了詳細的研究，特別是應用了原位電子順磁共振（EPR）實驗方法。EPR技術是研究自由基的重要方法，作者採用自行設計的裝置原位跟蹤反應過程中產生的自由基種類以及濃度。如圖5所示，他們將兩根鉑絲從上下兩端分別通入扁平池，並將反應液置入扁平池中，使用電子順磁共振儀每隔30秒記錄一次反應體系的EPR信號（反應b的EPR信號隨時間的變化見圖6）。由於有機自由基通常壽命極短，無法直接檢測，因此反應體系中均加入了PBN作為捕獲劑。
作者還設計了四個原位反應得到豐富的信息。以反應b為例，重氮鹽在陰極還原得到芳基自由基，隨即被PBN捕獲得到相對穩定的自由基化合物8。通過超精細偶合常數、g值以及HRMS數據，作者可以確定化合物8是芳基自由基與PBN的加合物。此外，四個反應自由基濃度隨時間變化如圖7所示。當開始通電時，自由基的濃度顯著提升，表明自由基的產生是電流所致；此外，從反應c和d可以看出，NBS等試劑的加入將改變反應路徑。芳基自由基可以被許多試劑如NBS、CH2I2、PBN以及TEMPO捕獲。
圖5. 原位EPR實驗。圖片來源：Chem. Sci.
圖6. 原位EPR實驗反應b的EPR信號隨時間變化的曲線。圖片來源：Chem. Sci.
圖7. 原位EPR實驗自由基濃度隨時間變化的曲線。圖片來源：Chem. Sci.
——總結——
莫凡洋課題組發展了一種電化學過程的桑德邁爾反應。該反應通過單電子還原/滷素捕獲機制進行，不需要使用化學計量的亞銅試劑，並且可以應用簡單廉價的鹼金屬氯鹽或溴鹽作為滷源，為桑德邁爾反應提供了更綠色環保、可持續性的替代方案，符合綠色化學的發展要求。該反應條件溫和，能與許多種類的官能團兼容，同時可以直接用芳香胺作為起始原料進行原位重氮化-電化學滷化反應，進一步擴大了這種方法的實用性。此外，作者實現了3 g量級的重氮鹽電化學滷化，其中陰極材料可以使用廉價的石墨。最後，作者進行了詳盡的機理探究，揭示了重氮鹽的電化學單電子還原/滷素捕獲機制。期待這種電化學桑德邁爾反應在未來的有機合成和工業生產中得到廣泛的應用。
原文（掃描或長按二維碼，識別後直達原文頁面）：
A general electrochemical strategy for the Sandmeyer reaction
Chem. Sci., 2018, DOI: 10.1039/C8SC03346C
導師介紹
莫凡洋
http://www.x-mol.com/university/faculty/8485
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