2020年10月20日訊/
生物谷BIOON/---新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一項新的研究中，來自美國加州理工學院等研究機構的研究人員描述了針對這種病毒的多種抗體的特徵，並鑑定出那些最有效地中和這種病毒的抗體。抗體是人體為應對感染而產生的蛋白。最終，他們希望像這項研究中描述的強效抗體可以作為治療或預防COVID-19的藥物。相關研究結果於2020年10月12日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies」。論文通訊作者為加州理工學院生物學與生物工程系的Pamela Björkman教授。論文第一作者為加州理工學院生物學與生物工程系博士後研究員Christopher Barnes。
圖示針對RBD(灰色表面)的不同類別SARS-CoV-2中和抗體的結合區域，圖片來自C. Barnes。
一個人可以產生數百或數千種不同的抗體變體來對抗包括病毒在內的任何病原體或外來物，這會導致個人和人群中的抗體具有廣泛的多樣性。有些抗體比其他抗體更能阻止病毒入侵。想一想一個拳擊手與對手交手的眾多方式：打臉的一拳比打腿的一拳更有可能擊倒對手。當一種抗體有效地使得病毒無法感染細胞---可以說是把它擊倒了--這種抗體就是所謂的「中和抗體」。
Barnes說，「理想的治療方法將是不同抗體的組合使用，這些抗體以不同但仍然有效的方式攻擊病毒。有了抗體的組合，病毒就不太可能進化出逃避它們的方法。」
自COVID-19大流行開始以來，Barnes和Björkman一直在研究從這種疾病中恢復的人體的抗體，以尋找那些最具中和力的抗體。他們利用結構生物學技術對SARS-CoV-2蛋白和人體抗體之間的相互作用進行成像。
每個SARS-CoV-2病毒的表面具有大而尖的蛋白結構，從橫截面上看，它就像一個帶光線的卡通太陽。三個受體結合結構域（RBD）位於每個所謂的刺突蛋白（S蛋白）的尖端。一個RBD可以從刺突蛋白上的 「向下（down）」位置翻轉到 「向上（up）」位置，從而暴露了一個稱為受體結合基序（receptor-binding motif）的隱藏位點。
SARS-CoV-2與人體細胞結合的靶點稱為血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體。通常情況下，這種細胞表面受體的功能是調節血壓，但SARS-CoV-2卻利用它作為進入肺部和其他器官細胞的手段。這個受體結合基序就像一個抓鉤，抓住ACE2受體。
一旦這種病毒附著在細胞上，它就能與細胞膜融合併侵入細胞，從而將被感染的細胞變成製造新病毒的工廠。因此，一種能夠阻斷受體結合基序或使用不同機制阻止融合的抗體將非常有效地阻止這種病毒進入細胞。
Barnes和他的團隊旨在發現抗體如何與刺突蛋白中的處於開放（向上）和封閉（向下）構象中的RBD相互作用。在此前發表在Cell期刊上的一篇論文（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.025）中，他們與美國洛克菲勒大學的Michel Nussenzweig實驗室合作，研究了從COVID-19康復者身上收集到的抗體（所謂的單克隆抗體）。利用Nussenzweig實驗室發現的一系列單克隆抗體（下稱單抗），Barnes團隊使用了能夠在單原子解析度下對蛋白進行成像的顯微鏡技術，精確地發現了各種抗體與SARS-CoV-2刺突蛋白結合的位置。
在這項新的研究中，Barnes與Björkman實驗室的研究生和加州理工學院其他實驗室的顯微學家合作，快速解析出8種新的結構，展示了針對SARS-CoV-2的中和抗體如何阻斷刺突蛋白上的RBD以阻止這種病毒進入細胞。他們發現了多種識別模式：一些抗體結合具有三個 「向上」RBD的刺突蛋白，一些抗體與同一個刺突蛋白上的 「向下」和「向下」RBD結合，一些抗體只與 「向下」RBD結合。
通過對這些結構的分析，這些研究人員提出了四類抗RBD抗體，基於它們是結合「向上」RBD、結合「向下」RBD，還是同時結合這種兩種構象的RBD；它們的結合是否與ACE2的結合位點重疊；以及其他標準，比如它們的效力和源自特定抗體基因家族。從這些結構中，他們提出了不同的病毒中和機制。
比如，他們發現了一種特別有趣的抗體：它能同時與相鄰的RBD結合，讓三個RBD都保持在「向下」構象，從而將刺突蛋白鎖定在一個無法暴露出「抓鉤」的構象中。
Björkman說，「首先，我想說的是，看到我們實驗室和其他加州理工學院實驗室在研究這些抗體方面的高度合作和協作，我是多麼高興。我們認為這些結構將促進選擇最有效的單抗組合，用於治療COVID-19或預防高危人群的病毒感染。」
她補充道，「此外，了解這些抗體的結構可以促進設計與RBD更緊密結合的抗體，從而提高它們的療效，降低治療所需的劑量。最後，繪製這些抗體的結合位置可提供必要信息，以便基於結構設計引起最有效的中和抗體產生的疫苗。」
論文共同作者Claudia Jette說，「有機會參與一個與影響整個世界的健康危機如此直接相關的項目真的很棒。這也是我參與過的合作性最強的項目。能和我實驗室裡的優秀人才一起做這樣的事情，絕對是一件很開心的事情。」
Barnes說，「我們的研究為未來探究從康復的COVID-19患者中提取出的中和抗體奠定了基礎。通過與洛克菲勒大學的Nussenzweig團隊合作，我們如今正致力於描述從相同供者中分離出的抗體的瞬時變化。我們希望我們在未來開展的研究將有助於我們了解長期免受SARS-CoV-2感染的潛力。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Christopher O. Barnes et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2852-1.