從海外臨床合作中止到CDE關注， 卡瑞利珠單抗引發的血管瘤究竟為何引人關注?
PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗(艾瑞卡)是恆瑞醫藥自主研發的一種人源化抗PD-1 IgG4抗體，通過與PD-1高親和力結合，阻斷PD-L1/PD-L2與PD-1的結合，從而達到抗腫瘤的目的。目前，卡瑞利珠單抗在國內已獲批用於淋巴瘤、肝癌、肺癌及食管癌領域的治療。
然而，卡瑞利珠單抗的發展之路並非一帆風順。早在2015 年，恆瑞醫藥就卡瑞利珠單抗與Incyte公司達成了合作協議，但由於卡瑞利珠單抗臨床中出現的血管瘤副作用， Incyte公司因此停止了與恆瑞醫藥的合作。就國內市場來看，卡瑞利珠單抗於2019年5月5日在我國獲批上市，但在申請上市技術審評報告中，國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)針對卡瑞利珠單抗的毛細血管增生症不良反應專門召開了專家諮詢會，並要求申辦方嚴格執行上市後風險管理計劃，包括對毛細血管增生症的風險管理計劃[2]。
那麼卡瑞利珠單抗引發的血管瘤究竟為何物?為何如此引人關注?
一，血管瘤為卡瑞利珠單抗特有不良反應，發生率最高可達100%
卡瑞利珠單抗引起的血管瘤，又稱反應性毛細血管增生症，是卡瑞利珠單抗所特有的不良反應，在其他免疫抑制劑中均未見報導[3]。
卡瑞利珠單抗血管瘤發生率非常高。一項發表在國外《Journal of Clinical Oncology》上的研究顯示，在接受卡瑞利珠單抗治療的58例腫瘤患者中，血管瘤的發生率高達79.3% [1]。另一項發表在《J Cancer Res Clin Oncol》上的研究顯示，在接受卡瑞利珠單抗二線/後線治療的12例dMMR/MSI-H晚期或轉移性實體瘤患者中，反應性皮膚毛細血管內皮細胞增生的發生率高達100%[4]。同時，9項臨床試驗的綜合數據(n=986，包括食管癌、肺癌、胃癌等多種癌種)也表明，接受卡瑞利珠單抗治療的反應性毛細血管增生症發生率高，達74.9%[2]。
反應性毛細血管增生症主要分布於皮膚，頭部和頸部、軀幹和四肢最為常見，其他部位如口腔黏膜、鼻黏膜、瞼結膜較為少見。該毒性反應是否可以在皮膚以外的組織發生尚不清楚，是否有可能在內臟器官發生目前亦尚難定論[5]。
二，透過現象看本質，卡瑞利珠單抗發生血管瘤，或是高度特異性脫靶的跡象
卡瑞利珠單抗反應性毛細血管增生症的發生機制尚不明確。反應性毛細血管增生症的產生可能是由於免疫應答的重新激活破壞了促血管生長因子/抑制血管生長因子之間的平衡，從而引起毛細血管內皮細胞的異常增生，系免疫應激性反應[6];也有研究顯示這可能歸因於卡瑞利珠單抗的靶外結合特異性。
2019年1月一項發表在《mAbs》期刊上的研究，探索了卡瑞利珠單抗血管瘤副反應的背後機制[7]。該研究確定卡瑞利珠單抗介導與血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)、捲曲類受體5(FZD5)和UL16結合蛋白2(ULBP2)等人受體的異常但高選擇性、低親和力結合，即卡瑞利珠單抗具有靶外結合特異性。研究發現卡瑞利珠單抗是人VEGFR2的強效激動劑，可通過激活血管內皮細胞驅動血管瘤的發展，並表明卡瑞利珠單抗導致血管瘤的可能機制是通過調節血管受體VEGFR2及FZD5。因此，卡瑞利珠單抗的血管瘤副反應或是高度特異性脫靶的跡象。
綜上，血管瘤是卡瑞利珠單抗所特有的不良反應，發生率高，或是由於卡瑞利珠單抗高度特異性的脫靶效應所引起。雖然目前數據顯示卡瑞利珠單抗所致的血管瘤主要發生於皮膚，但不排除在皮膚以外的其他組織(腦或內臟等)發生的可能，或可造成嚴重後果，臨床上需引起重視。
參考文獻
[1] Jing Huang,Hongnan Mo,Dawei Wu, et al. Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(15-suppl): e15572-e15572.
[2] 注射用卡瑞利珠單抗(CXSS 1800009)申請上市技術審評報告
[3] Li L, Li G, Rao B, Dong AH, Liang W, Zhu JX, Qin MP, Huang WW, Lu JM, Li ZF, Wu YZ. Landscape of immune checkpoint inhibitor-related adverse events in Chinese population. Sci Rep. 2020 Sep 23;10(1):15567.
[4] Chen J, Quan M, Chen Z, Zeng T, Li Y, Zhou Y, Hai Y, Gao Y. Camrelizumab in advanced or metastatic solid tumour patients with DNA mismatch repair deficient or microsatellite instability high: an open-label prospective pivotal trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2020 Oct;146(10):2651-2657.
[5] 王秀敏,汪文娟,王曉慧,汪曉蘭,李小林,牛治英. 免疫相關不良事件報告表在PD-1抑制劑治療中的應用. 中醫藥臨床雜誌,2020,01:159-163.
[6] 王鋒,秦叔逵,方維佳,劉秀峰,華海清,李桂梅,楊柳青,龔新雷.抗PD-1單抗SHR-1210治療原發性肝癌引發皮膚毛細血管增生症的臨床病理報告.臨床腫瘤學雜誌,2017,22(12):1066-1072.
[7] Finlay WJJ, Coleman JE, Edwards JS, Johnson KS. Anti-PD1 'SHR-1210' aberrantly targets pro-angiogenic receptors and this polyspecificity can be ablated by paratope refinement. MAbs. 2019 Jan;11(1):26-44
[8] 龍方園,何芳,塗潔,張致琴,許佳麗,尹志強.PD-1抑制劑(卡瑞利珠單抗)致反應性毛細血管增生症三例並文獻複習.中國麻風皮膚病雜誌