早在一個世紀以前，研究者們就認識到與大腦結構損害無關的顳葉癲癇是可以遺傳的［3］。國際抗癲癇聯盟將ADLTE視為一種遺傳性癲癇症候群，可能在家族性特發的局灶性癲癇中佔19%［4］。ADLTE呈常染色體顯性遺傳伴不完全外顯性，多為成年早期發病，以顳葉外側區局灶性發作為特徵，主要表現為聽覺症狀，具體為基本聲音或未成形的聲音（如耳鳴、鈴聲、機械性嗡嗡聲等），少數伴發視幻覺、早發性失語症等［1, 5］。部分患者在聽及突發的聲響（如電話聲響、「砰」的關門聲、嘈雜聲等）可誘發癲癇發作［5, 6］。
Michelucci等［6］對33個ADLTE家系的127例患者發作類型進行了分析，發現伴有明顯聽覺先兆的局灶性發作最常見，整個研究中繼發全身性發作佔86%，還指出部分ADLTE繼發全面強直-陣攣性發作一般為散發性的，多在睡眠期間發生。該患者於成年早期首次發病，發作時主要表現為以典型的聽覺症狀為主的簡單部分性發作。其中1次夜間出現聽覺先兆後繼發全面強直-陣攣性發作，持續2~3 min自行緩解。患者父親發作形式與患者相似，由此分析，該患者及父親的臨床表型及發病特點與既往文獻所報導的ADLTE的特徵相符。有報導稱發作間期腦電圖多無異常表現，少數可為顳葉癲癇樣異常（主要為顳區的尖波或慢波）［6, 7］。有研究者發現ADLTE患者影像學檢查多無異常，特別是無明顯海馬硬化［5, 8, 9, 10］。本研究中患者發作間期腦電圖及頭顱MRI未見明顯異常，進一步證實了既往報導。
採集外周血行基因檢測結果顯示患者及其父親的RELN基因存在雜合突變。既往關於ADLTE的遺傳研究有很多。Kalachikov等［11］於2002年通過對5個ADLTE家系進行關聯分析，首次將致病基因定位到富含亮氨酸的膠質瘤失活1（leucine-rich，glioma-inactivated 1，LGI1）基因。對不同人群進行的研究結果顯示，約50%的ADLTE患者中發現LGI1基因突變［4, 12］，且為其常見的致病基因，但也存在某些家系成員未發現LGI1基因突變［6］。Dazzo等［13］於2015年分析了40個LGI1基因陰性的義大利ADLTE家系，發現部分存在RELN基因突變，並證實其為致病性基因，成為目前為止發現的ADLTE的第2個致病基因，進一步進行臨床表型的分析，發現其與LGI1基因突變所致的ADLTE表型無明顯差異。Michelucci等［14］於2017年對比分析了LGI1基因突變與RELN基因突變的家系，發現其具有相似的臨床表型，並推測這兩個基因可能擁有共同的致病機制。2018年中國首個LGI1基因致病性突變導致的ADLTE家系被報導［15］。總體來說LGI1基因突變在亞洲患者中檢出率相對較低，提示可能存在其他致病基因［16］。在我們的研究中LGI1基因未見突變，但發現RELN基因的致病性雜合突變。
RELN基因位於7q22.1，由65個外顯子組成，主要在腦中表達。根據遺傳方式不同，其雜合突變可能導致ADLTE(MIM: 600512), 而純合突變則會導致小腦發育不全（LCH，MIM: 257320）［13］。此患者該基因的NM-005045：c.6068T>C雜合突變發生在40號外顯子區，使得2 023位的苯丙氨酸變異為絲氨酸，未在保守區。該變異未被千人基因組資料庫、ExAC普通人資料庫、Esp6500資料庫等多個人群資料庫收錄。儘管也未被ClinVar等疾病資料庫收錄，但經生物信息學預測軟體SIFT、Ployphen-2、Mutation Taster等預測該變異為致病性的。並經Sanger測序驗證，發現該患者RELN基因NM-005045：c.6068T>C變異來自其父親。其父親臨床表型也為顳葉外側起源的癲癇，進一步證實該基因是這個家系的致病基因。
RELN基因編碼具有絲氨酸激活酶活性的分泌型蛋白reelin（一種由3 460個胺基酸組成的巨大的分泌蛋白），出生後主要由腦內的GABA能神經元分泌［13］，在胚胎發育時期參與神經元遷移和大腦皮質、海馬、小腦等高度層狀結構形成的過程，而在成年人中樞神經系統中則發揮調控突觸可塑性的作用［17, 18, 19］。RELN基因突變會影響蛋白結構域的正確摺疊，導致RELN基因重複序列的馬蹄樣結構改變（與reelin蛋白的功能密切相關），最終顯著降低血清及腦中的reelin蛋白的水平，使神經元突觸分子缺陷，導致功能改變，成為ADLTE發生的基礎［13, 19］。
ADLTE對藥物治療敏感，傳統或新型抗癲癇藥物（即使為低劑量）大多數能很好地控制發作，但停用抗癲癇藥物後少數患者復發［5］。本研究中患者父親服用抗癲癇藥後，控制良好。患者服用抗癲癇藥後，隨訪4個月未出現癲癇發作，雖然隨訪時間較短，但從其父親控制較好的情況中，可見ADLTE為良性癲癇，具有良好的預後。與有關研究人員稱具有遺傳特徵的顳葉癲癇治療後緩解的可能性較大相一致［20］。
綜上所述，RELN雜合突變的家族性顳葉外側癲癇是一種常染色體顯性遺傳性良性癲癇症候群，首次發病主要在少年及成年早期，典型臨床特徵為伴有聽覺先兆的局灶性發作（如嗡嗡聲、鈴聲等），部分可繼發全面強直-陣攣性發作，發作間期腦電圖及頭顱MRI多無異常，較易漏診，對抗癲癇藥物治療敏感，預後較好。
對有類似的癲癇發作且為顳葉起源的患者，即使有些症狀輕微，也要提醒臨床醫師考慮ADLTE的可能，可進行基因檢測，為患者早診斷、早治療，還可以為突變攜帶者進行遺傳諮詢，有利於後代優生優育，減少不必要的花費及傷害。我們在國內首次發現RELN基因NM-005045：c.6068T>C雜合突變，經驗證為致病性突變，並且是目前未見報導的新的突變位點，其具體的發病機制仍然需要更多的研究與探索。