第九章 腫瘤與遺傳
在人們生活的環境中存著不少物理的、化學的和生物的致癌因子，它們在一定條件下可以誘發腫瘤。例如，各種電離輻射和紫外線照射可以引起白血病和皮膚癌；多環芳烴化合物如3，4－苯並芘可以引起肺癌，黃麴黴素可以誘發肝癌；亞硝受可以引起各種消化道腫瘤；在生物因子中，已經證明某些病毒可以引起動物腫瘤，並與一些人類腫瘤如鼻咽癌、白血病密切有關。這些因子是通過引起基因異常而致瘤的。
但是儘管人們都接觸各種致癌因子，卻遠非人人都發生腫瘤，這表明還存在個體的易感性，而易感性在很大程度是遺傳物質的結構或功能才能使正常細胞轉變為癌細胞，但對不同腫瘤，環境因素只有改變遺傳因素作用的大小各異。
近年來腫瘤的分子遺傳學研究表明，一些與細胞的生長和分化有關的基因在癌變過程中起關鍵作用，這些基因稱為癌基因和腫瘤抑制基因，它們的結構或功能異常使細胞得以無控制生長，並最終導致腫瘤發生。
因此，有人認為，腫瘤是一種遺傳病，可稱為體細胞遺傳病，因在其發生發中基因及基因異常起著重要作用。已知一些腫瘤是按照孟德爾方式遺傳的，而在另一些腫瘤中遺傳的「易感基因」和環境因素共同發揮作用；還有一些腫瘤是由於特定基因發生體細胞突變引起的，這種突變雖然不是遺傳得來的，但卻發生在遺傳物質。
道德列舉一些事實說明腫瘤發生中的遺傳因素，然後再介紹瘤細胞的染色體和基因異常以及腫瘤發生的遺傳機理。
第一節 腫瘤發生中的遺傳因素
一、腫瘤的家族聚集現象
1．癌家族 癌家族（cancer family）是指一個家系中惡性腫瘤的發病率高（約20％），發病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳，以及某些腫瘤（如腺癌）發病率很高等。Lynch將上述特點歸納為「癌家族症候群」。曾經報告過一個癌家族（G家族，圖9－1），經地70多年（1895年開始）間的五次調查，有些支系已傳至第七代，在842名後裔中共發現95名癌患者，其中患結腸腺癌（48人）和子宮內膜腺癌（18人）者佔多數。這95人中有13人腫瘤為多發性，19人癌發生於40歲之前；95名患者中72人有雙親之一患癌，男性與女性各47和48人，接近1：1，符合常染色體顯性遺傳。
圖9-1 癌家族G部分系譜圖
2．家族性癌 家族性癌（familial carcinoma）是指一個家族內多個成員患同一類型的腫瘤，例如，12％－25％的結腸癌患者有腸癌家族史。許多常見腫瘤（如乳腺癌、腸癌、胃癌等）通常是散發的，但一部分患者有明顯的家族史。此外，患者的一級親屬中發病率通常高於一般人群3－4倍。這類癌的遺傳方式雖然還不很清楚，但表明一些腫瘤家族聚集現象，或家族成員對這些腫瘤的易感性增高。
再者，在對77對患白血病的雙生子調查中發現，同卵雙生者發病一致率非常高；在另一調查中，20對同卵雙生子均患同一部位的同樣腫瘤。這些都說明遺傳因素在腫瘤發病中的作用。
二、腫瘤發病率的種族差異
某些腫瘤的發病率在不同種族中有顯著差異。如在新加破的中國人、馬來人和印度人鼻咽癌發病率的比例為13.3:3:0.4.移居到美國的華人鼻咽癌的發病率也比美國白人高34倍。其它一些腫瘤類似情況。如黑人很少患Ewing骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌比白人少，但松果體瘤卻比其它民族多10餘倍。種族差異主要是遺傳差異，這也證明腫瘤發病中遺傳因素起著重要作用。
三、遺傳性腫瘤
一些腫瘤是按孟德爾方式遺傳的，亦即由單個基因的異常決定的。它們通常以常染色體顯性方式遺傳，並有不同程度的惡變傾向，故也稱為遺傳性癌前改變。現舉例如下。
1．家族性結腸息肉 家族性結腸息肉（familial polyposis coli,FPC）又稱為家族性腺瘤樣息肉症，在人群中的發病率為1：100000。表現為青少年時結腸和直腸已有多發性息肉，其中一些早晚將惡變。90％未經治療的患者將死於結腸癌。FPC的基因現定位於5q21.
2.Ⅰ型神經纖維瘤Ⅰ型神經纖維瘤（neurofibromatosis，NF1）患者沿軀幹的外周神經有多發的神經纖維瘤，皮膚上則可見多個淺棕色的「牛奶咖啡斑」，腋窩有廣泛的雀斑，在少數患者腫瘤還有惡變傾向。現知與NF1發生密切有關的是一個腫瘤抑制基因，稱為NF1基因，它定位於17q11.2,並已分離克隆。
此外，基底細胞痣症候群（basal cell nevus syndrome）、惡性黑素瘤（malignant melanoma)等屬於遺傳性腫瘤。
還有一些腫瘤既有遺傳的，也有散發的。前者臨床上按常染色體顯性方式遺傳，屬遺傳型，常為雙側性或多發性，發病早於散髮型病例。這些腫瘤大多來源於神經或胚胎組織，雖然比較罕見，但在腫瘤病因研究中具有重要意義，故擇要介紹如下。
1．視網膜母細胞瘤 視網膜母細胞瘤（retinoblastoma），為眼球視網膜的惡性腫瘤，多見於幼兒，大部分患者（70％）2歲前就診，發病率為1：15000－28000。腫瘤的惡性程度很高，可隨血循環轉移，也能直接侵入顱內（圖9－2）。
視網膜母細胞瘤可分為遺傳型和散髮型。大約40%的病例屬遺傳型，即由於父母患病或攜帶有突變基因，或父母的生殖細胞發生突變，在患兒出生時全身細胞已有一次視網膜母細胞瘤基因（Rb1）的突變。另約60％則是患者本人Rb1基因兩次體細胞突變的結果，屬非遺傳型。遺傳型患者常為雙側或多發腫瘤，平均發病年齡也較散髮型者為早（15個月：30個月）。雙側性患者中還有少數患者可見一條13號染色體異常，主要是其長臂1區4帶的缺失。13號長臂的這一區帶正是視網膜母細胞瘤基因所在之處。
圖9－2 雙側視網膜母細胞瘤右眼已萎縮
2．神經母細胞瘤 神經母細胞瘤（neuroblastoma）也是一種常見於兒童的惡性胚胎瘤，起源於神經嵴，活嬰中的發病率為1：10000。神經母細胞瘤為常染色體顯性遺傳性腫瘤。有的神經母細胞瘤還合併有來源於神經嵴的其他腫瘤，如多發性神經纖維瘤、節神經瘤、嗜鉻細胞瘤等。
3.Wilms瘤 Wilms瘤即腎母細胞瘤(nephr oblastoma)，是一種嬰幼兒腎的惡性胚胎性腫瘤，約佔全部腎腫瘤6％，活嬰中的發病率約為1：10000，3／4的腫瘤均在4歲以前發病。也可分為遺傳型（38％）和非遺傳型（62％），前者雙側性腫瘤較多，發病年齡較早，呈常染色體顯性遺傳，有明顯的家族聚集現象。患者可伴有無虹膜症、半側肥大、假兩性畸形以及智力低下等。
一些易患Wilms瘤的無虹膜症患者有11號染色體短臂1區(11p13)缺失，而在Wilms瘤細胞中也曾發現11p13的缺失。現在認為11p13和11p15上有2個與腫瘤有關的基因，它們的異常都可能與Wilms瘤的發生有關。
四、染色體不穩定症候群
有一些隱性遺傳病患者除易患腫瘤外，同時還有全身染色體容易斷裂或對紫外線特別敏感的特點，這表明腫瘤與染色體不穩定之間有某種聯繫，這一類疾病稱為染色體不穩定症候群，現擇要介紹幾種。
1.Fanconi貧血 Fanconi貧血(Fanconi’s anemia)是一種兒童期的骨髓疾病，表現為全血細胞減少，故又稱為先天性血細胞減少症(congential pancytopenia)。患者有貧血、易疲乏、易出血和感染等症狀，並常伴有先天畸形，尤其是大拇指或橈骨發育不良（或缺如），以及皮膚色素沉著等。患者的染色體自發斷裂率明顯增高，單體斷裂、裂隙等染色單體畸變很多，雙著絲粒體、斷片、核內複製也很常見（圖9－3）。約10％患者轉變為白血病（主要是粒單型），且死於白血病者比正常人群高約20倍。
2．Bloom症候群 Bloom症候群(Bloom’s syndrome)多見於東歐猶太人的後裔。患者身材矮小，對日光敏感，故面部常有微血管擴張性紅斑。患者外周血培養細胞有各種類型的染色體畸變和單體畸變，包括許多對稱的四射體，姐妹染色單體交換率也比正常人高10倍。本病患者易患腫瘤或白血病。
圖9－3 Fanconi貧血的異常染色體a示單位斷裂；b示非同源染色體斷裂後交換
3．毛細血管擴張性共濟失調 毛細血管擴張性共濟失調（ataxia telangiectasia,AT）為一種多見於兒童期的染色體隱性遺傳病。1歲左右即可發病，表現為小腦性共濟失調；6歲後眼和面、頸部出現瘤樣小血管擴張。由於常有免疫缺陷，患者常死於感染性疾病。AT患者也有較多的染色體斷裂。染色體畸變是非隨機的，但常見有14／14易位或其它涉及14號染色體的改變。此外，B、D及G組的染色體重排也比較常見。患者的細胞對X線也特別敏感，其DNA修復能力明顯下降。AT患者易患各種腫瘤，在45歲之前其患腫瘤的人數比正常人群增加3倍，主要是淋巴細胞白血病、淋巴瘤、網織細胞肉瘤等。人群中大約有1％AT的雜合子，他們佔45歲以前死於腫瘤患者的5％。
4．著色性幹皮病 著色性幹皮病（xeroderma pigmentosum）患者皮膚對紫外線特別敏感，易出現多個的皮疹和色素沉著（圖9－4）。患者染色體自發斷裂率雖然沒有增高。但在紫外線照射後明顯上升,細胞也很容易死亡，存活下來的細胞由於DNA修復酶的缺陷而不能正常修復，常導致血管瘤、基底細胞癌等腫瘤發生。
圖9－4 著色性幹皮病患者
五、腫瘤的遺傳易感性
以上列舉的許多事實都說明腫瘤發病中遺傳因素的存在，因此腫瘤可以認為是基因染色體異常引起的疾病，其中一些遺傳性腫瘤按照經典的孟德爾方式傳遞，但在更多情況下遺傳的只是腫瘤的易感性，即易感基因，在個體易感染狀態下如再發生體細胞突變，突變細胞就容易轉化為腫瘤細胞。
個體的腫瘤遺傳易感性是由特定的基因－染色體組合決定的。雖然對這些「易感基因（predisposing genes）」及其如何發揮作用了解得還不很清楚，但有一些事例表明它們可能通過生化的、免疫的和細胞分裂的機制促進腫瘤發生。
1．酶活性異常酶活性的改變可以影響致癌化合物在體內的代謝和滅活，例如芳烴羥化酶（arylhydrocarbon hydroxylase,AHH）它能在體內活化許多致癌的多環芳烴，包括從吸菸獲得的各種芳烴，從而促進癌的發生。這種酶的可誘導性在人群中呈多態性，並按常染色體顯性遺傳（參閱第八章）；另一方面酶的缺乏也可以導致對腫瘤的易感狀態，例如著色性幹皮病患者易患皮膚癌，這是由於DNA修復酶的缺陷導致細胞惡性變。
2．遺傳性免疫缺陷 機休正常的免疫監視（immuune surveillance）系統不僅能抵禦外來抗原的侵入，同時也能識別成為「異已」的突變細胞並加以排斥，免疫缺陷能使突變細胞得以逃脫這種監視而發展成為腫瘤。許多免疫缺陷患者都有易患腫瘤的傾向，例如無丙球蛋白血症（Bruton型）患者易患白血病和淋巴系統腫瘤等。
3．染色體病 先天愚型患者急性白血病的發病率比正常人群高15－18倍。這兩種疾病可能有共同的發病機制，即細胞分裂機制的紊亂。此外，Klinefelter症候群患者易患男性乳腺癌；一些兩性畸形患者中（主要是表型女性而有XY核型者），由發育不全的性腺（睪丸的殘留組織）也易發生精原細胞瘤和性母細胞瘤。
現今已知至少有200餘種單基因決定的性狀或疾病具有不同程度的易患腫瘤的傾向，這類疾病可稱為遺傳性癌前疾病。