精神分裂和分裂型障礙患者皮層厚度降低

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研究背景：   

    分裂型障礙的特徵是行為古怪，具有弱化的精神分裂症特徵表現，並且沒有明顯和持續的精神病性表現。過去的研究表明，分裂型障礙與精神分裂症有著共同的生理和心理特徵。結構磁共振成像（MRI）研究表明，精神分裂症和分裂型障礙具有共同且獨特的灰質改變。然而，還沒有研究比較精神分裂症和分裂型障礙患者的皮質厚度，皮質厚度被認為是皮質萎縮的一種特殊指標。

     本次研究受試者包括符合ICD10（the International Classifcation of Diseases, 10th edition criteria）診斷標準的102名精神分裂症患者和46名分裂型障礙患者和79名性別和年齡匹配的健康對照者。使用1.5TMRI（結構像1.5T一樣可以挑戰高水平雜誌！）對所有被試進行T1加權3D掃描。用FreeSurfer測量皮質厚度。（更多關於結構像數據處理技術，請直接點擊這裡）：

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     與先前研究一致，精神分裂症患者與健康受試者相比，其大腦皮層廣泛變薄，主要集中在額葉和顳葉區域。與健康對照組相比，分裂障礙患者的左梭狀回、海馬旁回、右內側額上回、右額下回和右內側眶額皮質厚度顯著降低。精神分裂症患者的左中央前回和中央旁回皮質較分裂障礙患者變薄。在精分和分裂障礙患者中觀察到的皮質變薄共同模式可能與精神病的易感性有關。研究結果也表明精分和分裂障礙的不同皮質變化可能與這些疾病臨床症狀表現的差異有關。分裂型障礙的特徵是行為古怪，具有弱化的精神分裂症特徵表現，且沒有明顯和持續的精神病性表現。根據ICD10診斷標準，分裂型障礙是一種不超過精神分裂症標準的具有不尋常的言語（如，古怪的言語）、知覺（如，不尋常的知覺經驗）、信念（古怪的信仰或奇幻思維）和行為（行為或外表古怪、反常或獨特）的障礙。分裂障礙被認為是精分譜系的原型障礙。事實上，分裂障礙患者與精分患者共享遺傳和認知神經異常。儘管既往精分結構MRI研究已經反覆證明顳葉區域，特別是顳葉內側結構的體積存在減小，但額葉區域的體積卻沒有出現，甚至比對照組的體積大。然而，先前大多數研究測量的感興趣區域（ROI）數量有限，與對照組相比，分裂障礙組的區域體積變化存在相當大的不一致性。採用基於全腦體素的形態計量學（VBM）的幾項研究表明，與健康對照組相比，分裂障礙（個性）患者的額葉和顳葉區域的灰質減少（但這VBM方法受到體素計量單位的影響存在更多的解剖結構解釋方面的局限性）。基於表面的方法測量皮層厚度是一種精確且強大的工具，可以檢測局部皮質萎縮，並已廣泛用於研究神經和精神疾病（包括精神分裂症）的大腦結構特徵。使用基於表面方法的量，可以分別測量皮層體積成分（即皮層厚度和皮層表面積）。然而，還沒有一項研究使用基於表面和全腦的分析來比較分裂障礙患者和健康受試者或精神分裂症等其他精神疾病患者的皮層厚度。過去的研究表明，精分患者前額葉和顳葉區與健康對照組相比，皮質廣泛變薄。基於腦區功能，前額葉和顳區的皮質變薄被認為是精分症狀的基礎。當前項研究中，研究者使用基於全腦表面的方法對精分、分裂障礙患者和健康對照者的皮質厚度進行了評估。基於先前研究，研究者假設精分和分裂型障礙患者的皮質厚度變化具有共性和特性。基於以往文獻，與健康對照相比，研究者假設精分患者的前額和顳區皮質變薄，分裂障礙患者的內側顳區皮質變薄（科學的研究假設是優秀科研產出不變的前提！！！）。被試包括分裂障礙46名（平均年齡=25.0 ± 5.5），精分102名（平均年齡=25.5± 5.5）以及79名健康對照（=24.3± 5.8），實驗組被試均來自日本富山大學神經精神臨床科，所有的被試均評估了眶額皮質的溝回形態。在227名受試者中，89名（43名對照者，24名分裂障礙，22名精分）被納入了先前使用全腦分析（VBM）的研究。分裂障礙者符合ICD-10分裂型障礙的標準和精神障礙診斷統計手冊第四版（DSM-IV）分裂型人格障礙的標準。所有被試均由2名經驗豐富的精神病醫生通過症狀及既往綜合評估（CASH）和DSM-IV結構化臨床訪談進行診斷。被試的精神狀況由有經驗的精神病學家定期評估，以檢查是否出現明顯的精神症狀，並且沒有任何分裂障礙者發展為完全性精神分裂症（MRI掃描後的平均隨訪期：3.0±2.6年）。）掃描時，14名患者服用典型的抗精神病藥物，25名患者服用非典型抗精神病藥物，剩下的7名未用藥。精分患者符合ICD-10和DSM-IV精分定義標準。除2例外，所有精分患者均服用抗精神病藥物，42例服用典型抗精神病藥物，58例服用非典型抗精神病藥物。掃描後1個月內採用陰性和陽性症狀評定量表（SANS/SAPS）對分裂障礙者和採用患者的臨床症狀進行評估。健康對照組（HC）從社區、醫院工作人員和大學生中招募。他們完成了包括15項關於他們現在/過去的疾病和家族病史的項目的問卷調查（嚴格的被試的特徵控制是優秀科研的基本要求！）。所有對照一級親屬均無任何個人或家庭精神疾病史。此外，所有對照都接受了明尼蘇達多相人格問卷的訪談，並且那些有異常傾向的受試者被排除在研究之外，（即T分數超過70的受試者）。使用1.5T掃描儀對受試者進行MRI掃描，三維梯度回波序列，矢狀面內產生160-180個1.0mm厚的連續T1加權切片。所有受試者均使用相同的MRI機器進行掃描。成像參數為：重複時間：24ms；回波時間：5ms；翻轉角：40°；視場：256mm；矩陣：256×256；體素大小：1.0×1.0×1.0mm3。影像數據通過FreeSurfer進行預處理，使用FreeSurfer的標準自動重建算法對皮質表面重建，包括組織強度不均勻性標準化、去除非腦組織、向Talairach空間轉換及灰/白質組織分割（一般的預處理流程）。皮質厚度通過計算從灰/白質邊界到表面上每個頂點處的灰質/腦脊液邊界的最短距離得到。每幅圖像都經過仔細檢查，任何分割錯誤都由受過訓練的研究人員手動糾正（質控必須得到保證）。每幅圖像都被重新取樣到平均對象上，並用全寬半高值10mm高斯核進行平滑處理。當在患者組之間發現顯著的皮質厚度變化時（即精分與分裂障礙），提取ROI並將其映射到每個受試者，計算每個受試者的平均ROI厚度。人口學和臨床變量分別通過方差分析、獨立樣本t檢驗和卡方分析進行組間比較。使用FreeSurfer對各組間（精分vsHC，分裂障礙vsHC，精分vs分裂障礙）皮層厚度進行比較。對皮層厚度與臨床變量（發病年齡、病程、每日抗精神藥物劑量、SANS/SAPS子維度分數）進行相關性分析。其中，年齡、性別和顱內容積被作為幹擾變量（排除其影響）。精分和分裂障礙組分別進行相關分析（溫馨提示：所以記住相關分析該怎麼做哦！）。通過AFNI中的蒙特卡羅估算進行多重比較校正，進行10000次估算確定顯著性團塊。通過計算斯皮爾曼rho值來確認臨床症狀與組間異常ROI皮層厚度的相關性。鑑於對每個半球進行了3組比較（0.005<0.05/6），顯著水平設為p<0.005（取雙尾且進行多重比較校正）。為了控制II類錯誤的存在，進行相關分析時，設置p<0.005。所有被試人口學和臨床學特點（如：表1），除健康對照在教育程度上較兩患者組高，其他年齡、性別、父母教育程度均無組間差異。在精分組SAPS中幻覺/妄想和SANS中情感遲鈍/注意缺陷方面的子維度得分明顯高於分裂障礙組。並且精分組抗精神病藥物應用劑量也明顯高於分裂障礙組。

精分患者相較於健康被試出現大面積皮層厚度降低區域尤其在額葉、顳葉區域。（表2，圖1）與健康對照組相比，分裂障礙患者的左梭狀回、海馬旁回、右內側額上回、右額下回和右內側眶額皮質厚度顯著降低。（表3，圖2）相比於健康對照，分裂障礙患者出現皮質厚度降低區域與精分與對照相比皮質厚度降低的地方基本重合。並且相較於分裂障礙者，精分患者在左側中央前回和中央旁回皮質厚度更薄。（表4，圖3）

圖1：精分患者和健康對照皮質厚度比較統計圖

表4：精分相較分裂障礙者皮質厚度降低區域

圖3：精分患者和分裂障礙皮質厚度比較統計圖

在全腦相關分析中，任何患者組的皮質厚度與臨床變量（即發病年齡、病程、每日抗精神病藥物劑量和SANS/SAPS子維度）之間均無顯著相關性。計算每個參與者的平均ROI厚度，其中精神分裂症組相對於分裂障礙（圖3）個體的皮質變薄。研究發現在精分患者中其平均ROI皮質厚度與SANS中快感缺乏維度呈負相關趨勢（rho=-0.25，p=0.01），而分裂障礙者的症狀與平均ROI厚度並無顯著相關。本次研究發現與健康對照相比，精分和分裂障礙患者的內側顳葉和額葉區（即梭形回、海馬旁回、內側額上回、額下回和內側眶額皮質）皮質變薄。這種常見的皮質變化可能與精神病的易感性有關。與健康對照相比，精分患者表現出更廣泛的皮質變薄模式，主要在額葉和顳葉區域。此外，左中央前回皮質厚度的降低也將精分患者與分裂障礙者區分開來。精分和分裂障礙患者的這些獨特的皮質變化可能與精神症狀有關。本次樣本與以前的研究有很大的重疊，以前的研究使用人工分割ROI評估了分裂礙患者的區域灰質體積。然而，與對照組相比，本研究發現分裂障礙患者相對於健康被試皮質較薄區域，與分裂障礙患者出現灰質體積減少區域並不完全一致。雖然本研究證明梭形和眶額回皮質厚度減小，但沒有發現顳上和中央後回皮質萎縮。同樣，本次研究結果與先前的VBM研究結果部分不一致，VBM研究顯示，不僅包括本研究分裂障礙患者上顳回灰質減少，而且內側顳葉和下額葉區灰質也減少。（如對vbm方法或者功能像，感興趣可直接點擊）：

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為了解是否是圖像處理方法不同導致了異常區域存在的分歧，故對使用VBM方法（43名對照，24名分裂障礙者和22名精分患者）研究的參與者採用了與本研究相同的方法。然而，當p閾值更寬鬆時（P≤0.05），相對於對照組研究只發現精分患者的左額下回皮質變薄。因此，這項額外的分析未能複製所有227名受試者分析中發現的群體差異。附加分析中的陰性結果可能是由於樣本量較小導致的。除了方法上的差異（如基於體素灰質密度測量或基於表層皮質厚度測量），兩者研究在性別分布和症狀嚴重程度上的差異，可能在某種程度上與這些不同的結果有關（這說明不同的方法可能會有一些差異）。本研究發現，與健康對照組相比，精分患者皮質變薄主要廣泛集中在前額葉和顳葉區域。這些結果與以前的研究一致。前額葉和顳葉區被認為與認知功能、聽覺/視覺處理、言語、情感處理、執行功能和決策有關，並且在精分患者中上述功能受損。因此，前額葉和顳區皮質廣泛變薄被認為是精分症狀表現的基礎。研究者發現精分患者相比於分裂障礙者在左中央前回和中央旁回皮質更薄。此處團塊對應於初級運動皮層（M1；Brodmann區4）。精分患者經常表現出運動症狀，如肌肉緊張、神經系統軟體徵（NSS）、錐體外系症狀（EPS）和精神運動遲緩。功能成像研究顯示，在數字序列學習和簡單的感覺運動檢測任務中，M1異常活動。結構MRI研究表明，NSS與M1的灰質體積、皮質厚度和局部迴旋指數呈負相關。因此，中央前回和中央旁回的厚度減少可能是精神分裂症患者異常運動的基礎。然而，由於本研究沒有NSS和EPS等指標數據，因此無法檢驗精分患者與分裂障礙者中央前回厚度與運動測量值之間的相關性的區別。相關分析的結果表明，區域皮質變薄可能與更嚴重的負性症狀（即，無社會性快感缺乏）有關。運動症狀和負性症狀之間的關係已在文獻中顯示。因此，精分患者負性症狀的表現可能部分與運動皮層改變引起的運動症狀有關。如上所述，分裂型障礙被認為是精神分裂症譜系中的典型疾病，並無直接和持續性精神病性表現。鑑於本研究中發現的精分和分裂障礙之間顯著但輕微的皮質差異表明，即使如此微小的差異也可能是精分與分裂障礙臨床症狀差異表現的基礎。 應注意本研究的一些局限性。首先，缺少評估運動的數據。其次，由於本研究的大多數患者服用了抗精神病藥物，無法排除抗精神病藥物對大腦形態的影響（首發未用藥的數據之寶貴，可見一斑）。例如，最近的一項Meta分析揭示了抗精神病藥物和皮質灰質變化之間的複雜關係。為了觀察使用抗精神病藥物的潛在混淆，但本研究進行了額外的分析，包括抗精神病藥物的使用（即抗精神病藥物的持續時間），以及年齡、性別和顱內容積作為協變量，用於皮層厚度的組間比較。附加分析的結果與本文結果基本一致，表明本研究發現不僅僅是使用抗精神病藥物的結果。儘管研究在分裂障礙和精分患者中發現了共有和特有的皮質厚度降低，但研究並不能說明：皮質變薄會隨著時間的推移而改變這些精神障礙。因此，在未來應進行縱向評估探究。精分和分裂型障礙患者存在大腦皮質厚度變薄，且兩者共有的皮質變薄可能與精神分裂症譜中常見的臨床特徵表現有關。兩種疾病之間不同皮質變化可能是兩者臨床症狀表現差異的基礎。Reduced Cortical Thickness in Schizophrenia and Schizotypal Disorder

Y Takayanagi, D Sasabayashi, T Takahashi… - Schizophrenia …, 2019

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