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肝的生物化學
第一節：肝在物質代謝中的作用
第二節：肝的生物轉化
第三節：膽汁與膽汁酸的代謝
第四節：膽色素的代謝與黃疸
一、目的與要求:
1.掌握:生物轉化的概念、主要器官意義及生物轉化反應的主要類型、膽汁酸的腸肝循環及生理意義、膽紅素在肝臟、腸道中的轉變和膽紅素的腸肝循環。
2.熟悉:肝臟在物質代謝中的作用、參與生物轉化的酶類及反應類型、膽紅素的來源、生成及在血中的運輸和排洩。
3.了解:影響生物轉化作用的因素、膽汁的主要成分、及膽汁酸的種類、血清膽紅素與黃疸的關係。
二、教學重點,難點,疑點。
教學重點:肝的生物轉化、膽汁酸的腸肝循環及膽紅素的腸肝循環
教學難點:膽紅素的形成與膽素原的腸肝循環。血清膽紅素與黃疸的關係。
三、教學方法設計:
1、結合解剖組胚學肝的生理結構來導入本章內容。結合糖代謝、脂類代謝、胺基酸代謝特點分析肝在這些物質代謝中的作用。來闡述肝在生物轉化作用的重要性。
2、聯繫臨床有關實例、結合實際進行教學、激發學生的學習興趣。
3、突出重點、講透難點、抓住關鍵、做到深入淺出、通俗易懂。
4、通過多種方式加強與學生的交流。可適當提問充分調動學生的積極性。
正常人肝臟重約1-1.5kg，其中水份佔70%。除水外，蛋白質含量居首位。已知肝臟內的酶有數百種以上，而且有些酶是其它組織中所沒有或含量極少的。例如合成酮體和尿素的酶系；催化芳香族胺基酸及含硫胺基酸代謝的酶類主要存在於肝臟中。
正常人肝臟化學組成見表11-1。肝臟成分常隨營養及疾病的情況而改變。例如，飢餓多日後，肝中蛋白質及糖原含量下降，磷脂及甘油三酯的含量升高。肝內脂類含量增加時，水分含量下降。如患脂肪肝時，水分可降至50%-5%左右。
一、肝臟在糖代謝中的作用肝臟是調節血糖濃度的主要器官。當飯後血糖濃度升高時，肝臟利用血糖合成糖原(肝糖原約佔肝重的5%)。過多的糖則可在肝臟轉變為脂肪以及加速磷酸戊糖循環等，從而降低血糖，維持血糖濃度的恆定。相反，當血糖濃度降低時，肝糖原分解及糖異生作用加強，生成葡萄糖送入血中，調節血糖濃度，使之不致過低。因此，嚴重肝病時，易出現空腹血糖降低，主要由於肝糖原貯存減少以及糖異生作用障礙的緣故。臨床上，可通過耐量試驗(主要是半乳糖耐量試驗)及測定血中乳酸含量來觀察肝臟糖原生成及糖異生是否正常。
肝臟和脂肪組織是人體內糖轉變成脂肪的兩個主要場所。肝臟內糖氧化分解主要不是供給肝臟能量，而是由糖轉變為脂肪的重要途徑。所合成脂肪不在肝內貯存，而是與肝細胞內磷脂、膽固醇及蛋白質等形成脂蛋白，並以脂蛋白形式送入血中，送到其它組織中利用或貯存。
肝臟也是糖異生的主要器官，可將甘油、乳糖及生糖胺基酸等轉化為葡萄糖或糖原。在劇烈運動及飢餓時尤為顯著，肝臟還能將果糖及半乳糖轉化為葡萄糖，亦可作為血糖的補充來源。
糖在肝臟內的生理功能主要是保證肝細胞內核酸和蛋白質代謝，促進肝細胞的再生及肝功能的恢復。(1)通過磷酸戊糖循環生成磷酸戊糖，用於RNA的合成；(2)加強糖原生成作用，從而減弱糖異生作用，避免胺基酸的過多消耗，保證有足夠的胺基酸用於合成蛋白質或其它含氮生理活性物質。
肝細胞中葡萄糖經磷酸戊糖通路，還為脂肪酸及膽固醇合成提供所必需的NADPH。通過糖醛酸代謝生成UDP葡萄糖醛酸，參與肝臟生物轉化作用。
二、肝臟在脂類代謝中的作用肝臟在脂類的消化、吸收、分解、合成及運輸等代謝過程中均起重要作用。
肝臟能分泌膽汁，其中的膽汁酸鹽是膽固醇在肝臟的轉化產物，能乳化脂類、可促進脂類的消化和吸收。
肝臟是氧化分解脂肪酸的主要場所，也是人體內生成酮體的主要場所。肝臟中活躍的β-氧化過程，釋放出較多能量，以供肝臟自身需要。生成的酮體不能在肝臟氧化利用，而經血液運輸到其它組織(心、腎、骨骼肌等)氧化利用，作為這些組織的良好的供能原料。
肝臟也是合成脂肪酸和脂肪的主要場所，還是人體中合成膽固醇最旺盛的器官。肝臟合成的膽固醇佔全身合成膽固醇總量的80%以上，是血漿膽固醇的主要來源。此外，肝臟還合成並分泌卵磷脂膽固醇醯基轉移酶(LCAT)，促使膽固醇酯化。當肝臟嚴重損傷時，不僅膽固醇合成減少，血漿膽固醇酯的降低往往出現更早和更明顯。
肝臟還是合成磷脂的重要器官。肝內磷脂的合成與甘油三酯的合成及轉運有密切關係。磷脂合成障礙將會導致甘油三酯在肝內堆積，形成脂肪肝(fatty liver)。其原因一方面由於磷脂合成障礙，導致前β脂蛋白合成障礙，使肝內脂肪不能順利運出；另一方面是肝內脂肪合成增加。卵磷脂與脂肪生物合成有密切關係。卵磷脂合成過程的中間產物——甘油二酯有兩條去路：即合成磷脂和合成脂肪，當磷脂合成障礙時，甘油二酯生成甘油三酯明顯增多。
三、肝臟在蛋白質代謝中的作用肝內蛋白質的代謝極為活躍，肝蛋白質的半壽期為10天，而肌肉蛋白質半壽期則為180天，可見肝內蛋白質的更新速度較快。肝臟除合成自身所需蛋白質外，還合成多種分泌蛋白質。如血漿蛋白中，除γ-珠蛋白外，白蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原及血漿脂蛋白所含的多種載脂蛋白(ApoA,Apo B,C.E)等均在肝臟合成。故肝功能嚴重損害時，常出現水腫及血液凝固機能障礙。
肝臟合成白蛋白的能力很強。成人肝臟每日約合成12g白蛋白，佔肝臟合成蛋白質總量的四分之一。白蛋白在肝內合成與其它分泌蛋白相似，首先以前身物形式合成，即前白蛋白原(preproalbumin)，經剪切信號肽後轉變為白蛋白原(proalturnin)。再進一步修飾加工，成為成熟的白蛋白(alturnin)。分子量69，000，由550個胺基酸殘基組成。血漿白蛋白的半壽期為10天，由於血漿中含量多而分子量小，在維持血漿膠體滲透壓中起著重要作用。
肝臟在血漿蛋白質分解代謝中亦起重要作用。肝細胞表面有特異性受體可識別某些血漿蛋白質(如銅蘭蛋白、α1抗胰蛋白酶等)，經胞飲作用吞入肝細胞，被溶酶體水解酶降解。而蛋白所含胺基酸可在肝臟進行轉氨基、脫氨基及脫羧基等反應進一步分解。肝臟中有關胺基酸分解代謝的酶含量豐富，體內大部分胺基酸，除支鏈胺基酸在肌肉中分解外，其餘胺基酸特別是芳香族胺基酸主要在肝臟分解。故嚴重肝病時，血漿中支鏈胺基酸與芳香族胺基酸的比值下降。
在蛋白質代謝中，肝臟還具有一個極為重要的功能：即將胺基酸代謝產生的有毒的氨通過鳥氨酸循環的特殊酶系合成尿素以解氨毒。鳥氨酸循環不僅解除氨的毒性，而且由於尿素合成中消耗了產生呼吸性H＋的CO2，故在維持機體酸鹼平衡中具有重要作用。
肝臟也是胺類物質解毒的重要器官，腸道細菌作用於胺基酸產生的芳香胺類等有毒物質，被吸收入血，主要在肝細胞中進行轉化以減少其毒性。當肝功不全或門體側支循環形成時，這些芳香胺可不經處理進入神經組織，進行β-羥化生成苯乙醇胺和β-羥酪胺。它們的結構類似於兒茶酚胺類神經遞質，並能抑制後者的功能，屬於「假神經遞質」，與肝性腦病的發生有一定關係。
肝臟在維生素的貯存、吸收、運輸、改造和利用等方面具有重要作用。肝臟是體內含維生素較多的器官。某些維生素，如維生素A、D、K、B2、PP、B6、B12等在體內主要貯存於肝臟，其中，肝臟中維生素A的含量佔體內總量的95%。因此，維生素A缺乏形成夜盲症時，動物肝臟有較好療效。
肝臟所分泌的膽汁酸鹽可協助脂溶性維生素的吸收。所以肝膽系統疾患，可伴有維生素的吸收障礙。例如嚴重肝病時，維生素B1的磷酸化作用受影響，從而引起有關代謝的紊亂，由於維生素K及A的吸收、儲存與代謝障礙而表現出血傾向及夜盲症。
肝臟直接參與多種維生素的代謝轉化。如將β-胡蘿蔔轉變為維生素A，將維生素D3轉變為25-(OH)D3。多種維生素在肝臟中，參與合成輔酶。例如將尼克醯胺(維生素PP)合成NAD＋及NADP＋；泛酸合成輔酶A；維生素B6合成磷酸吡哆醛；維生素B2合成FAD，以及維生素B1合成TPP等，對機體內的物質代謝起著重要作用。
許多激素在發揮其調節作用後，主要在肝臟內被分解轉化，從而降低或失去其活性。此過程稱激素的滅活(inactivation)。滅活過程對於激素的作用具調節作用。
肝細胞膜有某些水溶性激素(如胰島素、去甲腎上腺素)的受體。此類激素與受體結合而發揮調節作用，同時自身則通過肝細胞內吞作用進入細胞內。而游離態的脂溶性激素則通過擴散作用進入肝細胞。
一些激素(如雌激素、醛固酮)可在肝內與葡萄糖醛酸或活性硫酸等結合而滅活。垂體後葉分泌的抗利尿激素亦可在肝內被水解而「滅活」。因此肝病時由於對激素「滅活」功能降低，使體內雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，則可出現男性乳房發育、肝掌、蜘蛛痣及水鈉瀦溜等現象。
許多蛋白質及多肽類激素也主要在肝臟內「滅活」。如胰島素和甲狀腺素的滅活。甲狀腺素滅活包括脫碘、移去氨基等，其產物與葡萄糖醛酸結合。胰島素滅活時，則包括胰島素分子二硫鍵斷裂，形成A、B鏈，再在胰島素酶作用下水解。嚴重肝病時，此激素的滅活減弱，於是血中胰島素含量增高。
一、肝臟生物轉化的概述生物轉化的定義 機體將一些內源性或外源性非營養物質進行化學轉變，增加其極性(或水溶性)，使其易隨膽汁或尿液排出，這種體內變化過程稱為生物轉化(biotransformation)。
日常生活中，許多非營養性物質由體內外進入肝臟。這些非營養物質椐其來源可分為：(1)內源性物質：系體內代謝中產生的各種生物活性物質如激素、神經遞質等及有毒的代謝產物如氨、膽紅素等。(2)外源性物質：系由外界進入體內的各種異物，如藥品、食品添加劑、色素及其它化學物質等。這些非營養物質既不能作為構成組織細胞的原料，又不能供應能量，機體只能將它們直接排出體外，或先將它們進行代謝轉變，一方面增加其極性或水溶性，使其易隨尿或膽汁排出，另一方面也會改變其毒性或藥物的作用。
一般情況下，非營養物質經生物轉化後，其生物活性或毒性均降低甚至消失，所以曾將此種作用稱為生理解毒(physiological detoxification)。但有些物質經肝臟生物轉化後其毒性反而增強，許多致癌物質通過代謝轉化才顯示出致癌作用，如3，4-苯並芘的致癌。因而不能將肝臟的生物轉化作用一概稱為「解毒作用」。
肝臟是生物轉化作用的主要器官，在肝細胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在有關生物轉化的酶類。其它組織如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也可進行一定的生物轉化，但以肝臟最為重要，其生物轉化功能最強。
肝臟內的生物轉化反應主要可分為氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)與結合(conjugation)等四種反應類型。
1.微粒體氧化酶系
微粒體氧化酶系在生物轉化的氧化反應中佔有重要的地位。它是需細胞色素P450的氧化酶系，能直接激活分子氧，使一個氧原子加到作用物分子上，故稱加單氧酶系(monooxygenase)。由於在反應中一個氧原子摻入到底物中，而一個氧原子使NADPH氧化而生成水，即一種氧分子發揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶(mixedfunction oxidase)。亦可稱為羥化酶。加單氧酶系的特異性較差，可催化多種有機物質進行不同類型的氧化反應。
(1)加單氧酶系的組成
加單氧酶系由NADPH，NADPH細胞色素P450還原酶及細胞色素P450組成。NADPH-細胞色素P450還原酶以FAD和FMN為輔基。二者比例為1：1。細胞色素P450是以鐵卟啉原IX為輔基的b族細胞色素，含有與氧和作用物結合的部位。
(2)加單氧酶系反應過程
加單氧酶系催化總反應式如下：
NADPH＋H＋＋O2＋RH→NADP＋＋H2O＋ROH
反應中作用物氧化生成羥化物。細胞色素P450含單個血紅素輔基，只能接受一個電子，而NADPH是2個電子供體，NADPH－P450還原酶則既是2個電子受體又是1個電子的供體。正好溝通此電子傳遞鏈。作用物經加單氧酶系氧化的步驟見下圖。
氧化與還原型FAD與FMN
加單氧酶系的反應過程
(3)加單氧酶系的生理意義及作用特點
加單氧酶系的生理意義是參與藥物和毒物的轉化。經羥化作用後可加強藥物或毒物的水溶性有利於排洩。如甲苯為常用化工原料，在肝臟經加氧羥化生成對－甲酸，極性增強，易於排出體外。另外，維生素D3羥化為具有生物活性的25－(OH)D3。
加單氧酶系酶可誘導生成，如苯巴比妥類藥物可誘導加單氧酶的合成，長期服用此類藥物的病人，對異戊巴比妥，氨基比林等多種藥物的轉化及耐受能力亦同時增強。
2.線粒體單胺氧化酶系
胺氧化酶屬於黃素酶類，存在於線粒體中，可催化組胺、酪胺、屍胺、腐胺等腸道腐敗產物氧化脫胺，生成相應的醛類。例如：
3.脫氫酶系
胞液中含有以NAD＋為輔酶的醇脫氫酶與醛脫氫酶，分別催化醇或醛脫氫，氧化生成相應的醛或酸類。如：
肝微粒體中存在著由NADPH及還原型細胞色素P450供氫的還原酶，主要有硝基還原酶類和偶氮還原酶類，均為黃素蛋白酶類。還原的產物為胺。如硝基苯在硝基還原酶催化下加氫還原生成苯胺，偶氮苯在偶氮還原酶催化下還原生成苯胺。此外，催眠藥三氯乙醛也可在肝臟被還原生成三氯乙醇而失去催眠作用。
肝細胞中有各種水解酶。如酯酶、醯胺酶及糖苷酶等，分別水解各種酯鍵、醯胺鍵及糖苷鍵。分布廣泛，人肝臟中水解酶類可催化乙醯苯胺、普魯卡因、利多卡因及簡單的脂肪族酯類的水解。如
結合反應是體內最重要的生物轉化方式。凡含有羥基、羧基或氨基等功能基的非營養物質，在肝內與某種極性較強的物質結合，增加水溶性、同時也掩蓋了作用物上原有的功能基團，一般具有解毒功能。某些非營養物質可直接進行結合反應，有些則先經氧化、還原、水解反應後再進行結合反應。結合反應可在肝細胞的微粒體、胞液和線粒體內進行。椐參加反應的結合劑不同可分為多種反應類型：
1.葡萄糖醛酸結合反應
葡萄糖醛酸結合是最為重要和普遍的結合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)為葡萄糖醛酸的活性供體，由糖醛酸循環產生。肝細胞微粒體中有UDP葡萄糖醛酸轉移酶，能將葡萄糖醛酸基轉移到毒物或其他活性物質的羥基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷。結合後其毒性降低，且易排出體外。膽紅素、類固醇激素、嗎啡、苯巴比妥類藥物等均可在肝臟與葡萄糖醛酸結合而進行生物轉化。臨床上，用葡萄糖醛酸類製劑(如肝泰樂)治療肝病，其原理即增強肝臟的生物轉化功能。
2.硫酸結合反應
以3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體，在肝細胞胞液中有硫酸轉移酶，能催化將PAPS中的硫酸根轉移到類固醇、酚類的羥基上，生成硫酸酯。雌酮在肝內與硫酸結合而失活。
3.乙醯基結合反應
在乙醯基轉移酶的催化下，由乙醯CoA作乙醯基供體，與芳香族胺類化合物結合生成相應的乙醯化衍生物。如磺胺類藥物及抗結核藥異煙肼在肝臟經乙醯化而失去作用。
4.甲基結合反應
肝細胞液及微粒體中具有多種轉甲基酶，含有羥基、巰基或氨基的化合物可進行甲基化反應，甲基供體是S-腺苷蛋氨酸(SAM)。例如，尼克醯胺可甲基化生成N甲基尼克醯胺。
5.甘氨酸結合反應
某些毒物、藥物的羧基與輔酶A結合形成醯基輔酶A後，在醯基CoA：胺基酸N-醯基轉移酶催化下與甘氨酸結合，生成相應的結合產物。如馬尿酸的生成。
由上可見，肝臟的生物轉化作用範圍是很廣的。很多有毒的物質進入人體後迅速集中在肝臟進行解毒，這是一方面，然而另一方面，正是由於這些有害物質容易在肝臟聚集，如果毒物的量過多，也容易使肝臟本身中毒，因此，對肝病患者，要限制服用主要在肝內解毒的藥物、以免中毒。
上面列舉的一些生物轉化反應包括藥物、毒物或腐敗產物，經轉化後毒性或生物活性減弱。然而有些物質，通過生物轉化、其活性或毒性反而加強，即不是滅活而是激活。如苯駢芘(致癌物)是在肝內經過生物轉化才形成終致癌物的。
還有些致癌物在體內存在多種轉化方式，有的屬於致癌(活化)，有的則屬於解毒，例如黃麴黴素B1的生物轉化。
三、影響生物轉化的因素生物轉化作用受年齡、性別、肝臟疾病及藥物等體內外各種因素的影響。例如新生兒生物轉化酶發育不全，對藥物及毒物的轉化能力不足，易發生藥物及毒素中毒等。老年人因器官退化，對氨基比林、保泰松等的藥物轉化能力降低，用藥後藥效較強，副作用較大。此外，某些藥物或毒物可誘導轉化酶的合成，使肝臟的生物轉化能力增強，稱為藥物代謝酶的誘導。例如，長期服用苯巴比妥，可誘導肝微粒體加單氧酶系的合成，從而使機體對苯巴比妥類催眠藥產生耐藥性。同時，由於加單氧酶特異性較差，可利用誘導作用增強藥物代謝和解毒，如用苯巴比妥治療地高辛中毒。苯巴比妥還可誘導肝微粒體UDP－葡萄糖醛酸轉移酶的合成，故臨床上用來治療新生兒黃疸。另一方面由於多種物質在體內轉化代謝常由同一酶系催化，同時服用多種藥物時，可出現競爭同一酶系而相互抑制其生物轉化作用。臨床用藥時應加以注意，如保泰松可抑制雙香豆素的代謝，同時服用時雙香豆素的抗凝作用加強，易發生出血現象。
肝實質性病變時，微粒體中加單氧酶系和UDP－葡萄糖醛酸轉移酶活性顯著降低，加上肝血流量的減少，病人對許多藥物及毒物的攝取、轉化發生障礙，易積蓄中毒，故在肝病患者用藥要特別慎重。
肝細胞分泌的膽汁具有雙重功能：一是作為消化液，促進脂類的消化和吸收，二是作為排洩液，將體內某些代謝產物(膽紅素、膽固醇)及經肝生物轉化的非營養物排入腸腔，隨糞便排出體外。膽汁酸是膽汁的主要成分，具有重要生理功能。
正常人膽汁中的膽汁酸(bileacid)按結構可分為兩大類：一類為游離型膽汁酸，包括膽酸(cholic acid)、脫氧膽酸(deoxycholic acid)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxy cholicacid)和少量的石膽酸(litho chalic acid)：另一類是上述游離膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸結合的產物、稱結合型膽汁酸。主要包括甘氨膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸，牛磺膽酸及牛磺鵝脫氧膽酸等。一般結合型膽汁酸水溶性較游離型大，PK值降低，這種結合使膽汁酸鹽更穩定，在酸或Ca2＋存在時不易沉澱出來。
表-正常人肝膽汁與膽囊膽汁的組成成分比較
從來源上分類可分為初級膽汁酸和次級膽汁酸。肝細胞內，以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級膽汁酸，包括膽酸和鵝脫氧膽酸。初級膽汁酸在腸道中受細菌作用，進行7－α脫羥作用生成的膽汁酸，稱為次級膽汁酸(secondary bile acid)，包括脫氧膽酸和石膽酸。各種膽汁酸的結構如下圖所示。
圖 各種游離膽汁酸的結構
膽酸和鵝脫氧膽酸都是含24個碳原子的膽烷酸衍生物。兩者結構上的差別只是含羥基數不同，膽酸含有3個羥基(3α、7α、12α)，而鵝脫氧膽酸含2個羥基(3α、7α)。次級膽汁酸脫氧膽酸和石膽酸結構特點是C－7位上無羥基。
二、初級膽汁酸的生成膽汁酸由膽固醇轉變而來，這也是膽固醇排洩的重要途徑之一。肝細胞內由膽固醇轉變為初級膽汁酸的過程很複雜，需經過多步酶促反應完成。歸納起來有以下幾種變化：(圖-4，5，6)。
圖－4 結合型初級膽汁酸的生成
圖－5 兩種結合膽汁酸的結構
圖－6 游離型初級膽汁酸的生成
(1)羥化，是最主要的變化。首先在7α-羥化酶催化下，膽固醇轉變為7α-羥膽固醇，然後再轉變成鵝脫氧膽酸或膽酸，後者的生成還需要在12位上進行羥化。
(2)側鏈氧化斷裂生成含24個碳的膽烷醯CoA和一分子丙醯CoA(需ATP和輔酶A)。
(3)膽固醇的3-β-羥基差向異構化，轉變為3-α-羥基。
(4)加水，水解下輔酶A分別形成膽酸與鵝脫氧膽酸。膽醯CoA和鵝脫氧膽醯CoA也可與甘氨酸或牛磺酸結合，生成結合型膽汁酸。
上述反應中，第一步(7α-羥化)是限速步驟，7α-羥化酶是限速酶。該酶屬微粒體加單氧酶系，需細胞色素P450及NADPH、NADPH-細胞色素P450還原酶及一種磷脂參與反應。7α-羥化酶受終產物椀ㄖ岬姆蠢∫種啤Ｒ虼巳舨捎媚承┐朧?如口服陰離子交換樹脂消膽胺)減少腸道膽汁酸的重吸收，則可促進膽汁酸的生成，從而降低血清膽固醇。此外，維生素C對此羥化反應有促進作用。
甲狀腺素能通過激活側鏈氧化酶系，促進肝細胞初級膽汁酸的合成。所以甲狀腺機能亢進病人的血清膽固醇濃度常偏低，而甲狀腺機能低下病人血清膽固醇含量則偏高。
隨膽汁流入腸腔的初級膽汁酸在協助脂類物質消化吸收的同時，在小腸下段及大腸受腸道細菌作用，一部分被水解、脫去7α羥基，轉變為次級膽汁酸。(圖－7)在合成次級膽汁酸的過程，可產生少量熊脫氧膽酸，它和鵝脫氧膽酸均具有溶解膽結石的作用。
圖－7 次級膽汁酸的生成
腸道中的各種膽汁酸平均有95%被腸壁重吸收，其餘的隨糞便排出。膽汁酸的重吸收主要有兩種方式：①結合型膽汁酸在迴腸部位主動重吸收。②游離型膽汁酸在小腸各部及大腸被動重吸收。膽汁酸的重吸收主要依靠主動重吸收方式。石膽酸主要以游離型存在，故大部分不被吸收而排出。正常人每日從糞便排出的膽汁酸約0.4-0.6克。
圖－8 膽汁酸的腸肝循環
由腸道重吸收的膽汁酸(包括初級和次級膽汁酸；結合型和游離型膽汁酸)均由門靜脈進入肝臟，在肝臟中游離型膽汁酸再轉變為結合型膽汁酸，再隨膽汁排入腸腔。此過程稱為「膽汁酸的腸肝循環」(enterohepatic circulation of bileacid)，(圖－8)。
膽汁酸腸肝循環的生理意義在於使有限的膽汁酸重複利用，促進脂類的消化與吸收。正常人體肝臟內膽汁酸池不過3-5克，而維持脂類物質消化吸收，需要肝臟每天合成16-32克，依靠膽汁酸的腸肝循環可彌補膽汁酸的合成不足。每次飯後可以進行2-4次腸肝循環，使有限的膽汁酸池能夠發揮最大限度的乳化作用，以維持脂類食物消化吸收的正常進行。若腸肝循環被破壞，如腹瀉或迴腸大部切除，則膽汁酸不能重複利用。此時，一方面影響脂類的消化吸收，另一方面膽汁中膽固醇含量相對增高，處於飽和狀態，極易形成膽固醇結石。
四、膽汁酸的生理功能膽汁酸分子內既含有親水性的羥基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烴核和甲基。親水基團均為α型，而甲基為β型，兩類不同性質的基團恰位於環戊烷多氫菲核的兩側，使膽汁酸構型上具有親水和疏水的兩個側面(圖-9)。使膽汁酸具有較強的界面活性，能降低油水兩相間的表面張力，促進脂類乳化。同時擴大脂肪和脂肪酶的接觸面，加速脂類的消化。
圖－9 甘氨膽酸的立體構型
膽汁酸還具有防止膽石生成的作用，膽固醇難溶於水，須摻入卵磷脂－膽汁酸鹽微團中，使膽固醇通過膽固醇通過膽道運送到小腸而不致析出。膽汁中膽固醇的溶解度與膽汁酸鹽，卵磷脂與膽固醇的相對比例有關。如膽汁酸及卵磷脂與膽固醇比值降低，則可使膽固醇過飽合而以結晶形式析出形成膽石。不同膽汁酸對結石形成的作用不同，鵝脫氧膽酸可使膽固醇結石溶解，而膽酸及脫氧膽酸則無此作用。臨床常用鵝脫氧脫酸及熊脫氧膽酸治療膽固醇結石。
膽色素(bilepigment)是含鐵卟啉化合物在體內分解代謝的產物，包括膽紅素(bilirubin)膽綠素(biliverdin)、膽素原(bilinogen)和膽素(bilin)等化合物。其中，除膽素原族化合物無色外，其餘均有一定顏色，故統稱膽色素。膽紅素是膽汁中的主要色素，膽色素代謝以膽紅素代謝為主心。肝臟在膽色素代謝中起著重要作用。
體內含卟啉的化合物有血紅蛋白、肌紅蛋白、過氧化物酶、過氧化氫酶及細胞色素等。成人每日約產生250?50mg膽紅素，膽紅素來源主要有：①80%左右膽紅素來源於衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。②小部分來自造血過程中紅細胞的過早破壞。③非血紅蛋白血紅素的分解。
體內紅細胞不斷更新，衰老的紅細胞由於細胞膜的變化被網狀內皮細胞識別併吞噬，在肝、脾及骨髓等網狀內皮細胞中，血紅蛋白被分解為珠蛋白和血紅素。血紅素在微粒體中血紅素加氧酶(beme oxygenase)催化下，血紅素原卟啉IX環上的α次甲基橋(＝CH-)的碳原子兩側斷裂，使原卟啉IX環打開，並釋出CO和Fe3＋和膽綠素IX(biliverdin)。Fe3＋可被重新利用，CO可排出體外。線性四吡咯的膽綠素進一步在胞液中膽綠素還原酶(輔酶為NADPH)的催化下，迅速被還原為膽紅素。(圖－10)。
圖－10 膽紅素的生成
血紅素加氧酶是膽紅素生成的限速酶，需要O2和NADPH參加，受底物血紅素的誘導。而同時血紅素又可作為酶的輔基起活化分子氧的作用。
用X線衍射分析膽紅素的分子結構表明，膽紅素分子內形成氫鍵而呈特定的捲曲結構分子中Ⅲ、Ⅳ兩個吡咯環之間是單鍵連接。因此，Ⅲ環與Ⅳ環能自由旋轉。在一定的空間位置，Ⅲ環上的丙酸基的羧基可與Ⅳ環，Ⅰ環上亞氨基的氫和Ⅰ環上的羰基形成氫鍵；Ⅳ環上的丙酸基的羧基也與Ⅱ環、Ⅲ環上亞氨基的氫和Ⅱ環上的羰基形成氫鍵。這6個氫鍵的形成使整個分子捲曲成穩定的構象。把極性基團封閉在分子內部，使膽紅素顯示親脂、疏水的特性。
在生理pH條件下膽紅素是難溶於水的脂溶性物質，在網狀內皮細胞中生成的膽紅素能自由透過細胞膜進入血液，在血液中主要與血漿白蛋白或α1球蛋白(以白蛋白為主)結合成複合物進行運輸。這種結合增加了膽紅素在血漿中的溶解度，便於運輸；同時又限制膽紅素自由透過各種生物膜，使其不致對組織細胞產生毒性作用，每個白蛋白分子上有一個高親和力結合部位和一個低親和力結合部位。每分子白蛋白可結合兩分子膽紅素。在正常人每100ml血漿的血漿白蛋白能與20-25mg膽紅素結合，而正常人血漿膽紅素濃度僅為0.1-1.0mg/dl，所以正常情況下，血漿中的白蛋白足以結合全部膽紅素。但某些有機陰離子如磺胺類、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸等可與膽紅素競爭與白蛋白結合，從而使膽紅素游離出來，增加其透入細胞的可能性。過多的游離膽紅素可與腦部基底核的脂類結合，並幹擾腦的正常功能，稱膽紅素腦病或核黃疸。因此，在新生兒高膽紅素血症時，對多種有機陰離子藥物需慎用。
血中膽紅素以「膽紅素－白蛋白」的形式送輸到肝臟，很快被肝細胞攝取。肝細胞攝細胞攝取血中膽紅素的能力很強。實驗證明，注射具有放射性的膽紅素後，大約只需18分鐘就可從血漿中清除50%。肝臟能迅速從血漿中攝取膽紅素，是由於肝細胞內兩種載體蛋白：Y蛋白和Z蛋白所起的重要作用。這兩種載體蛋白(以Y蛋白為主)能特異性結合包括膽紅素在內的有機陰離子。當血液入肝，在狄氏(Disse)間隙中肝細胞上的特殊載體蛋白結合膽紅素，使其從白蛋白分子上脫離，並被轉運到肝細胞內。隨即與細胞液中Y和Z蛋白結合，主要是與Y蛋白結合，當Y蛋白結合飽合時，Z蛋白的結合才增多。這種結合使膽紅素不能返流入血，從而使膽紅素不斷向肝細胞內透入。膽紅素被載體蛋白結合後，即以「膽紅素－Y蛋白」(膽紅素－Z蛋白)形式送至內質網。這是一個耗能的過程，而且是可逆的。如果肝細胞處理膽紅素的能力下降，或者生成膽紅素過多，超過了肝細胞處理膽紅素的能力，則已進入肝細胞的膽紅素還可返流入血，使血中膽紅素水平增高。
圖－11 葡萄糖醛酸膽紅素的生成
Y蛋白是一種鹼性蛋白，由分子量為22000和27.000的兩個亞基組成，約佔肝細胞胞液蛋白質總量的5%。它也是一種誘導蛋白，苯巴比妥可誘導Y蛋白的合成。甲狀腺素、溴酚磺酸鈉(BSP)和靛青綠(ICG)等可競爭結合Y蛋白，影響膽紅素的轉運。Y蛋白能與上述多種物質結合，故又稱「配體結合蛋白」(ligadin)。由於新生兒在出生7周後Y蛋白才達到正常成人水平，故易產生生理性的新生兒非溶血性黃疸，臨床上可用苯巴比妥治療。
Z蛋白是一種酸性蛋白，分子量為12，000，與膽紅素親和力小於Y蛋白。當膽紅素濃度較低時，膽紅素優先與Y蛋白結合。在膽紅素濃度高時，則Z蛋白與膽紅素的結合量增加。
肝細胞內質網中有膽紅素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（bilirutin-UDp glucuronyl transferase,BR-UDPGA-T)，它可催化膽紅素與葡萄糖醛酸以酯鍵結合，生成膽紅素葡萄糖醛酸酯。由於膽紅素分子中有兩個丙酸基的羧基均可與葡萄糖醛酸C1上的羥基結合、故可形成兩種結合物，即膽紅素葡萄糖醛酸－酯和膽紅素葡萄糖醛酸二酯（圖11－11)。在人膽汁中的結合膽紅素主要膽紅素葡萄糖醛酸二酯(佔70-80%)，其次為為膽紅素葡萄糖醛酸－（佔20-30％），也有小部分與硫酸根、甲基、乙醯基、甘氨酸等結合。
膽紅素經上述轉化後稱為結合膽紅素，結合膽紅素較未結合膽紅素脂溶性弱而水溶性增強，與血漿白蛋白親和力減小，故易從膽道排出，也易透過腎小球從尿排出。但不易通過細胞膜和血腦屏障，因此不易造成組織中毒，是膽紅素解毒的重要方式。
膽紅素在內質網經結合轉化後，在細胞漿內經過高爾基複合體、溶酶體等作用，運輸並排入毛細膽管隨膽汁排出。毛細膽管內結合膽紅素的濃度遠高於細胞內濃度，故膽紅素由肝內排出是一個逆濃度梯度的耗能過程，也是肝臟處理膽紅素的一個溥弱環節，容易受損。排洩過程如發生障礙，則結合膽紅素可返流入血，使血中結合膽紅素水平增高。
糖皮質激素不僅能誘導葡萄糖醛酸轉移酶的生成，促進膽紅素與萄萄糖醛酸結合，而且對結合膽紅素的排出也有促進作用。因此，可用此類激素治療高膽紅素血症。
肝臟對膽紅素的攝取、轉化和排出可見圖-12。
圖-12 肝細胞內膽紅素代謝示意圖
結合膽紅素隨膽汁排入腸道後，自迴腸下段至結腸，在腸道細菌作用下，由β-葡萄糖醛酸酶催化水解脫去葡萄糖醛酸，生成未結合膽紅素，後者再逐步還原成為無色的膽素原族化合物，即中膽素原(meso-bilirutinogen)、糞膽素原(stercobilinogen)及尿膽素原(urobilinogen)。糞膽素原在腸道下段或隨糞便排出後經空氣氧化，可氧化為棕黃色的糞膽素，它是正常糞便中的主要色素(圖-13)。正常人每日從糞便排出的膽素原約40?80mg。當膽道完全梗阻時，因結合膽紅素不能排入腸道，不能形成糞膽素原及糞膽素，糞便則呈灰白色。臨床上稱之為白陶土樣便。
圖－13 膽紅素在腸內的變化
生理情況下，腸道中約有10-0%的膽素原可被重吸收入血，經門靜脈進入肝臟。其中大部分(約90%)由肝臟攝取並以原形經膽汁分泌排入腸腔。此過程稱為膽色素的腸肝循環(enterohepatic circulation of bile pigments)。在此過程中，少量(10%)膽素原可進入體循環，可通過腎小球濾出，由尿排出，即為尿膽素原。正常成人每天從尿排出的尿膽素原約0.5-4.0mg，尿膽素原在空氣中被氧化成尿膽素，是尿液中的主要色素，尿膽素原、尿膽素及尿膽紅素臨床上稱為尿三膽。
膽紅素的生成及代謝可總結為圖－14。
圖－14 正常膽紅素的代謝
四、血清膽紅素與黃疸正常血清中存在的膽紅素按其性質和結構不同可分為兩大類型。凡未經肝細胞結合轉化的膽紅素，即其側鏈上的丙酸基的羧基為自由羧基者，為未結合膽紅素；凡經過肝細胞轉化，與葡萄糖醛酸或其它物質結合者，均稱為結合膽紅素。
血清中的未結合膽紅素與結合膽紅素，由於其結構和性質不同，它們對重氮試劑的反應(范登堡試驗Van den Bergh test)不同，未結合膽紅素由於分子內氫鍵的形成，第10位碳橋被埋在分子的中心，這個部位是線性四吡咯結構的膽紅素轉變為二吡咯並與重氮試劑結合的關鍵部分。不破壞分子內氫鍵則膽紅素不能與重氮試劑反應。必須先加入酒精或尿素破壞氫鍵後才能與重氮試劑反應生成紫紅色偶氮化合物，稱為范登堡試驗的間接反應。所以未結合膽紅素又稱「間接反應膽紅素」或「間應膽紅素」。而結合膽紅素不存在分子內氫鍵，能迅速直接與重氮試劑反應形成紫紅色偶氮化合物，故又稱「直接反應膽紅素」或「直應膽紅素」。
除上述兩種膽紅素外，現發現還存在著「第三種膽紅素」，稱為δ－膽紅素。它的實質是與血清白蛋白緊密結合的結合膽紅素。正常血清中它的含量佔總膽紅素的20-30%。它的出現可能與肝臟功能成熟有關。當肝病初期，它與血清中其它兩種膽紅素一起升高，但肝功能好轉時它的下降較其它兩種為緩慢，從而使其所佔比例升高，有時可高達60%。
正常人血漿中膽紅素的總量不超過1mg/dl，其中未結合型約佔4/5，其餘為結合膽紅素。凡能引起膽紅素的生成過多，或使肝細胞對膽紅素處理能力下降的因素，均可使血中膽紅素濃度增高，稱高膽紅素血症(hyperbilirubinemia)。膽紅素是金黃色色素，當血清中濃度高時，則可擴散入組織，組織被染黃，稱為黃疸(jaundice)。特別是鞏膜或皮膚，因含有較多彈性蛋白，後者與膽紅素有較強親和力，故易被染黃。黏膜中含有能與膽紅素結合的血漿白蛋白，因此也能被染黃。黃疸程度與血清膽紅素的濃度密切相關。一般血清中膽紅素濃度超過2mg/dl時，肉眼可見組織黃染；當血清膽紅素達7～8mg/dl以上時，黃疸即較明顯。有時血清膽紅素濃度雖超過正常，但仍在2mg/dl以內，肉眼尚觀察不到鞏膜或皮膚黃染，稱為隱性黃疸。應注意黃疸系一種常見體徵，並非疾病名稱。凡能引起膽紅素代謝障礙的各種因素均可形成黃疸。根據其成因大致可分三類：①因紅細胞大量破壞，網狀內皮系統產生的膽紅素過多，超過肝細胞的處理能力，因而引起血中未結合膽紅素濃度異常增高者，稱為溶血性黃疸或肝前性黃疸；②因肝細胞功能障礙，對膽紅素的攝取結合及排洩能力下降所引起的高膽紅素血症，稱為肝細胞性或肝原性黃疸；③因膽紅素排洩的通道受阻，使膽小管或毛細膽管壓力增高而破裂，膽汁中膽紅素返流入血而引起的黃疸，稱梗阻性黃疸或肝後性黃疸。三種類型黃疸的血、尿、糞的改變情況總結如表－3。
表-3 黃疸時血、尿、糞的改變
習題及輔導：
1、葡萄糖的完全氧化究竟可生成多少ATP？！
2、飽和的偶數碳的脂酸完全氧化生成ATP的計算公式！
3、關於左旋肉鹼，你應該知道的！
4、比較軟脂酸的合成與β-氧化！
5、脂酸的β-氧化與三羧酸循環比較性的學習！
6、《生物化學-蛋白質分解代謝 》習題及答案！
7、《生物化學-脂類代謝 》課外習題及答案！
8、《生物化學-水和電解質代謝/酸鹼平衡》習題及答案！
9、《生物化學-基因信息的傳遞/細胞信號的轉導/肝的生物化學》習題及答案！
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