醫脈通編譯，未經授權請勿轉載。
抑鬱往往在雙相障礙病程中佔主導，對患者社會心理功能及生活質量的長期損害較單相抑鬱更嚴重。雙相障礙相關抑鬱發作對藥物治療的反應與單相抑鬱存在差異，且常共病創傷後應激障礙、物質使用障礙及焦慮障礙等，進一步升高了診療難度。
目前，僅有四種藥物正式獲美國食品藥物監督管理局（FDA）批准，用於雙相抑鬱發作急性期（以下簡稱「雙相抑鬱」）的治療，分別為奧氟合劑（2003年）、喹硫平（2006年）、魯拉西酮（2013年）及卡利拉嗪（2019年）。拉莫三嗪及鋰鹽獲批用於預防雙相障礙復發，但未獲批用於雙相抑鬱的治療。很多藥物並無確鑿的療效證據，但臨床常基於經驗加以應用，如傳統抗抑鬱藥。
項目簡介
1999年，哈佛南岸計劃之精神藥理學規範（PAPHSS）首次發布雙相抑鬱治療流程，並於2010年進行了更新。日前，相關專家工作組重新評估了2010年版本，系統回顧了近9年來的新證據，並最終形成2019年版雙相抑鬱治療流程，全文10月25日在線發表於國際雙相障礙學會（ISBD）官方期刊Bipolar Disord.。
2019年PAPHSS雙相抑鬱治療流程以10個治療節點（Node）為基礎，主要推薦如下：
對於需要緊急治療（如存在嚴重自殺傾向、緊張症、入量不足）的雙相抑鬱患者，電休克治療仍是一線治療選擇。
以下五種藥物推薦在雙相抑鬱治療早期使用：拉莫三嗪，魯拉西酮，鋰鹽，喹硫平，卡利拉嗪。這些藥物既可單用，也可在單用失敗後聯用，順序基於副作用及患者偏好等因素決定。
充分試用上述藥物後，其他治療選擇包括抗抑鬱藥（推薦安非他酮及SSRI）、丙戊酸鹽等。
針對雙相 II 型抑鬱，抗抑鬱藥的支持證據稍強；但如果患者存在混合特徵或快速循環，其使用通常需要推遲。
奧氟合劑雖然獲FDA批准治療雙相抑鬱，但考慮到代謝副作用風險，本治療流程不建議早期使用。
雙相抑鬱的診斷
就定義而言，雙相抑鬱患者需要滿足重性抑鬱發作標準，同時存在躁狂或輕躁狂發作史。輕躁狂很難回顧性診斷，追求診斷的嚴謹性非常重要。
若患者存在以下特徵，則應懷疑「前雙相」（pre-bipolar，又稱「軟雙相」）抑鬱可能：雙相障礙或自殺家族史陽性，起病相對年輕，既往迅速緩解或頻繁複發史，當前或既往產後精神病或嚴重心境紊亂史，既往抗抑鬱藥治療反應不佳，既往使用抗抑鬱藥期間出現激越、易激惹或自殺傾向。
此外，若抑鬱患者存在「非典型特徵」，包括睡眠過多、食慾亢進伴體重增加、灌鉛樣麻痺、對拒絕高度敏感，也應密切監測有無輕躁狂或躁狂跡象。心境波動存在季節性模式的個體罹患雙相障礙的風險也較高。
治療節點
節點1：患者是否需要緊急接受電休克治療？
對於存在嚴重自殺傾向、緊張症、入量不足及軀體條件不允許應用精神藥物的患者，電休克治療可能是亟需的。藥物治療失敗並非電休克治療有效的可靠預測因素，聯用精神藥物不影響電休克的療效，而抑鬱發作持續時間較長者的有效率可能更高。此外，雙相抑鬱患者起效所需要的治療次數可能少於單相抑鬱患者。
患者若拒絕或無法接受到電休克治療，或暫不存在電休克治療指徵，則基於當前的用藥情況面臨節點2-6的路徑——
節點2：患者當前未使用心境穩定劑
若患者當前未使用心境穩定劑，則推薦使用以下五種藥物：拉莫三嗪，魯拉西酮，鋰鹽，喹硫平，卡利拉嗪。這些藥物均可作為節點2的第一選擇。
鋰鹽：無FDA雙相抑鬱適應證。具有顯著抗自殺及降低長期死亡率的效應，前者隨時間推移而累積。具有獨特的神經保護效應，除可能改變雙相障礙病程外，似乎還可延緩阿爾茨海默病發病及改善帕金森病病程。可降低雙相障礙患者卒中風險，機制可能是改善動脈粥樣硬化。治療獲益似乎可持續終生，但儘早應用時長期獲益更大。
單藥治療即可顯著預防躁狂及抑鬱復發，較其他治療藥物更有可能實現單藥長期維持治療。對快速循環性患者療效欠佳，但其他心境穩定藥物也存在這一問題。
副作用很多，對其臨床應用構成了限制。與終末期腎病（ESKD）相關，傷害需治數（NNH）估計為300，但可能因為研究設計偏倚而被高估。使用期間應常規監測甲狀腺功能，一些易感性高的甲功異常患者可能發展為快速循環型。
喹硫平：有FDA雙相抑鬱適應證，獲批基於兩項大規模研究（BOLDEN I和II），但兩項研究均未發現明確量效關係。同時擁有躁狂適應證，但未獲批單藥維持治療雙相障礙。與體重增加等代謝副作用相關。可延長QTc間期，2011年FDA發布相關安全警告。
拉莫三嗪：無FDA雙相抑鬱適應證。重要優勢在於副作用風險低（如相比於鋰鹽及喹硫平）。治療雙相抑鬱急性發作的證據不一，但維持治療預防復發的證據相當可靠。針對急性躁狂無效。
魯拉西酮：有FDA雙相抑鬱適應證。用於治療雙相抑鬱急性發作時療效似乎與喹硫平相當。大部分抗精神病藥也具有抗躁狂效應，但個案報告顯示魯拉西酮可能誘發躁狂或輕躁狂，較低劑量（如40mg）時可能尤其明顯。
卡利拉嗪：有FDA雙相抑鬱適應證。治療雙相抑鬱急性發作時的改善需治數（NNT）為10，而魯拉西酮及喹硫平分別為5和6（數值小提示療效好）。主要副作用為噁心、靜坐不能、不安及錐體外系反應，且具有劑量依賴性。與喹硫平一樣同時擁有躁狂及抑鬱適應證，相比於喹硫平代謝副作用優勢明顯，但抗抑鬱療效可能相對較差。
奧氟合劑？
有FDA雙相抑鬱適應證，但考慮到其代謝副作用，不推薦在治療早期使用。本治療流程完全不推薦奧氮平單藥治療（……is not recommended at all……）。奧氟合劑的療效似乎不能推廣至其他第二代抗精神病藥與抗抑鬱藥的組合。
丙戊酸鹽？
針對雙相抑鬱可能有效，但這一印象僅基於4項小規模研究，總樣本量僅142人，且這些研究存在某些顯著的方法學問題（如，其中一項研究丙戊酸鹽組脫落率達53%）。結合其療效證據、不良反應（尤其是體重增加）及致畸性，可加以考慮，但不推薦作為一線治療。
抗抑鬱藥？
相比於第二代抗精神病藥、鋰鹽及拉莫三嗪（考慮到皮疹風險），抗抑鬱藥總體副作用較少。然而，雙相 I 型患者不建議單用抗抑鬱藥，尤其是存在混合特徵時，甚至與心境穩定劑聯用時也不推薦。將其作為雙相 II 型抑鬱早期治療藥物之前，仍需開展更多的研究。臨床可基於患者的社會及功能損害程度鑑別躁狂與輕躁狂發作，進而儘早排除抗抑鬱藥的應用可能性。
簡言之，拉莫三嗪、魯拉西酮、鋰鹽、喹硫平、卡利拉嗪可作為節點2的第一選擇，具體選擇可參考患者對特定不良反應的耐受性、預防轉躁的需求及其他因素。
節點3：患者是否正在使用鋰鹽？
血鋰0.8mEq/L；若療效仍欠佳，則跳轉至節點7，考慮選用喹硫平、拉莫三嗪、魯拉西酮或卡利拉嗪。
節點4：患者是否正在使用抗癲癇藥，如卡馬西平、拉莫三嗪或丙戊酸鹽？
首先應優化劑量，如拉莫三嗪劑量應達到200-400mg/d（血藥濃度約4μg/ml）。若劑量已優化但療效仍不佳，可聯用或換用鋰鹽、喹硫平、魯拉西酮、拉莫三嗪或卡利拉嗪。選藥時需考慮患者是否有覆蓋躁狂症狀的需求。
一些醫生傾向於在丙戊酸鹽的基礎上聯用抗抑鬱藥，但STEP-BD研究顯示，此時聯用抗抑鬱藥與聯用安慰劑療效無異。若保留卡馬西平，則禁止聯用魯拉西酮：前者為強效肝酶誘導劑，可使魯拉西酮的血藥濃度降低85%。卡馬西平也可加速卡利拉嗪的代謝。
節點5：患者是否正在使用喹硫平、魯拉西酮或卡利拉嗪單藥治療？
在喹硫平的基礎上聯用鋰鹽是合理的；聯用丙戊酸鹽也可能是合理的，但不應作為最優先的選擇，原因如上所述。也可考慮聯用喹硫平與拉莫三嗪。
節點6：患者是否正在使用抗抑鬱藥，或奧氮平/奧氟合劑？
上述藥物均屬於節點2提及的不宜早期使用的治療選擇。此時建議同節點2：可在至少2周內逐漸減停這些藥物，與此同時啟動鋰鹽、喹硫平、拉莫三嗪、魯拉西酮或卡利拉嗪治療。
節點7：經過節點2-6的治療，患者是否仍處於抑鬱狀態？
跳轉至節點8之前，建議試用節點2中的全部五種一線藥物（若醫生及患者可接受），包括通過換藥及加藥試用某些聯合治療方案（如鋰鹽+拉莫三嗪），同時需要考慮到治療方案整體對躁狂的預防效果。
節點7聯用抗抑鬱藥的證據仍存在衝突，療效有限且可能導致某些患者出現心境不穩。此節點同樣不推薦奧氟合劑。
節點8：針對非快速循環型患者，考慮聯用抗抑鬱藥或丙戊酸鹽
若患者當前或既往有過混合狀態，則應避免使用抗抑鬱藥，且混合狀態期間應停用一切抗抑鬱藥。針對雙相 II 型患者，可考慮抗抑鬱藥單藥治療，但前提是無混合特徵（定義為存在至少2個輕躁狂症狀），並密切觀察躁狂/輕躁狂跡象。若患者近期或既往有過快速循環史，則應避免使用抗抑鬱藥。
此時，丙戊酸鹽可作為治療選擇。基於專家意見，此時丙戊酸鹽劑量應使血藥濃度達到常規範圍上限，如70-90μg/mL。
節點9：針對高危患者，繼續避免使用抗抑鬱藥
此時可考慮丙戊酸鹽及奧氟合劑。
節點10：高度難治性雙相抑鬱
應回顧雙相抑鬱診斷；事實上，每個節點治療反應不佳時均應回顧診斷的正確性。電休克可作為首選，有效率可達50%；其他治療選擇無明顯優先級，包括其他物理治療、興奮劑/莫達非尼、普拉克索、氯氮平、聯用ω-3脂肪酸、聯用阿立哌唑、聯用睡眠剝奪+光照治療、聯用甲狀腺素T3等。
共病及其他特徵對治療的影響
1. 創傷後應激障礙（PTSD）
常見症狀（如易激惹、失眠、注意力不集中）需加以鑑別。PTSD相關失眠及焦慮可使用哌唑嗪治療，喹硫平也可一用（注意體重增加副作用）。拉莫三嗪對PTSD有一定療效。
2. 注意缺陷多動障礙（ADHD）
聯用任何興奮劑治療ADHD症狀或日間疲乏之前，需確保患者正在使用心境穩定劑。
3. DSM-5焦慮障礙
可考慮使用丁螺環酮、加巴噴丁及苯二氮 。有時丙戊酸鹽有助於治療難治性驚恐障礙。一項隨機對照研究中，喹硫平對雙相抑鬱及其共病廣泛性焦慮障礙均無效。
4. 育齡期及妊娠期女性
任何有妊娠潛力的女性均應避免使用丙戊酸鹽。高劑量葉酸（4-5mg/d）獲得了一些推薦，但很可能沒有保護效應。卡馬西平的危害或與丙戊酸鹽相當，也應避免使用。鋰鹽的優先級高於上述兩者，對於某些患者應作為一線選擇。可有效治療雙相抑鬱的第二代抗精神病藥一般應作為首選，但證據仍很有限。可考慮使用拉莫三嗪。
妊娠期使用電休克需謹慎，其危險性可能高於過去的看法。
妊娠期用藥的種類應儘可能少，理想狀態下僅用一種藥物最佳。然而，若治療期間妊娠，最佳方案通常是繼續原有治療，以避免暴露於更多藥物，除非患者正在使用丙戊酸鹽或卡馬西平（換藥）。
隨著妊娠的進行，應靈活調整藥物劑量。妊娠最後三個月，血容量較基線升高30%，監測血藥濃度可能有幫助。
抗膽鹼能藥物應避免用於妊娠期女性，除非急性、短期使用。妊娠期不應常規使用抗精神病藥長效針劑：嬰兒可能在數個月內持續存在錐體外系症狀。
5. 物質使用障礙（SUD）
實現SUD的緩解擁有很高的治療優先級。
6. 罹患心臟疾病及聯用可延長QTc間期的藥物
若QTc間期延長風險已成為重要顧慮，喹硫平或不應作為優先選擇。此時可考慮魯拉西酮。回顧患者用藥，監測尖端扭轉型室性心動過速的高危因素，如心動過緩及電解質異常。
7. 其他軀體共病
肝炎及肝硬化：儘可能避免使用丙戊酸鹽及卡馬西平。第二代抗精神病藥中，喹硫平及奧氮平誘發轉氨酶升高的風險相對較高。
腎濾過功能損害：避免使用鋰鹽。拉莫三嗪也通過腎臟排洩。
肥胖、高脂血症、代謝症候群：考慮拉莫三嗪、卡馬西平或魯拉西酮。
結語
作者指出，儘管治療流程及指南陸續問世，但雙相抑鬱的治療對於醫生及患者而言仍頗具挑戰性，一、二、三線治療也存在高度不確定性。醫生需要保持對新證據的關注，並推動臨床實踐的進步，為雙相抑鬱患者提供安全有效的管理手段。
文獻索引：Wang D, Osser DN. The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: 2019 Update on Bipolar Depression. Bipolar Disord. 2019 Oct 25. doi: 10.1111/bdi.12860. [Epub ahead of print]