永正十三年（1516年），毛利家的家督毛利興元去世時，繼承人幸松丸只有兩歲，雖然有叔父毛利元就擔任家督後見人，但是這年毛利元就不過也只有二十歲而已。
此時，安藝國的武田元繁已經與尼子經久結盟，得知大內家在安藝國的最強國眾毛利氏出現衰弱跡象後，於次年十月包圍了先前被毛利興元攻取的山縣郡有田城。安藝武田家有尼子家作為後盾，並且在鄰國備後國還有從屬尼子家的國眾三吉氏的支持，軍力遠遠比毛利家要強大許多。
十月二十二日，有田城已經危在旦夕。二十一歲的毛利元就以家督陣代的身份，率領毛利軍從猿懸城出陣，這是毛利元就第一次作為總大將出陣，也是他的初陣。同其他戰國武將比起來，毛利元就的初陣著實有些太晚了，因而武田軍也非常輕侮這個戰場上的新手，武田元繁派遣帶將熊谷元直率領幾百騎武士在冠川東岸的中井手布陣防禦。
讓大家都沒想到的是，毛利元就此時獲得了吉川家的援軍，兵力雖然不及武田軍，但是卻超過了熊谷元直的這支偏師，因而在遭受猛攻之後，熊谷元直因為沒能得到援軍的及時支援戰死。
在有田城下的武田元繁得知熊谷元直戰死，便在有田城下留下伴繁清、品川信定等繼續圍城，自己則率領武田軍本陣朝著毛利軍而來。與之相對的，兵力還不足武田軍一半的毛利元就也不示弱，率領毛利軍直接朝著武田軍的正面進軍。
兩軍隔著又內川展開激戰，毛利元就親自來到陣前鼓舞士氣，揚言今日就是「元就戰死之日」，武田元繁見狀也一邊大喊著「殺死那傢伙」一邊縱馬來到陣前。武田元繁的確是一員猛將，在他的率領下，武田軍越戰越勇，武田元繁殺得興起，甚至親自騎馬脫離了大部隊追擊毛利軍。
然而，就在武田元繁渡河之際，毛利元就突然指著武田元繁大喊到：「那人就是武田元繁，射死他！」緊接著，毛利軍中七八名武士立即引弓朝著武田元繁射去，武田元繁猝不及防，胸口被一支利箭刺穿跌落河中，毛利家的家臣井上左衛門尉立即騎馬趕來，砍下了武田元繁的首級。武田元繁戰死以後，武田軍士氣大崩，全軍敗退。有田合戰被後人們稱為「西國的桶狹間」，這並非是因為「奇襲」，而是因為這場合戰和「桶狹間合戰」改變東國局勢一樣，徹底改變了西國的局勢，毛利家與武田家的優劣局勢在這一戰後徹底反轉。
有田合戰過後，毛利元就迎娶了吉川國經的女兒為妻。大約在大永二年（1522年）時，由於尼子經久的勢力伸入了安藝國，毛利元就迫於局勢危急不得不背棄大內家臣服於尼子家。次年，毛利家家督幸松丸夭折，年僅九歲，在家臣們的推舉之下，毛利元就繼承了毛利家家督，遷居到了毛利家的本城吉田郡山城內。可是毛利元就的繼位引起了一部分家臣的不滿，這些家臣擁戴毛利元就的異母弟弟相合元綱為主想要發動政變，結果被毛利元就發覺，相合元綱等人均被元就殺死。
大永四年（1524年）五月時，返回領地的大內義興動員起周防國、長門國、豐前國、筑前國等地的武士共兩萬五千人，對安藝國發起反擊，想要奪回安藝國的控制權。大內軍兵分兩路朝著安藝國進發，大內義興親自率領一萬人攻打佐伯郡，其子大內義隆則率領一萬五千人侵入佐東郡，包圍了武田光和（武田元繁之子）籠城的佐東銀山城。八月五日，毛利元就收到尼子經久的指示率領安藝國、備後國的軍勢出陣，趁著雨夜奇襲了佐東銀山城下的大內義隆，大內軍瞬間戰死數百人，大軍一路潰敗至大內義興的本陣處。
大內義隆的後見人陶興房也在這次戰鬥中見識到了毛利元就的厲害，在見到大內義興以後，他對大內義興說到：「毛利元就此人非同小可，若他從屬敵方，就是可以置我們於死地的毒藥，若能夠調略他的話，則能成為大內家的一劑良藥。」
早在有田合戰時，大內義興就聽聞過毛利元就的武功，當時還在京都的他特意給毛利元就下發感狀，稱讚他在與武田元繁交戰時立下的功勳。因此，大內義興決定調略毛利元就，毛利元就也在大永五年（1525年）三月時重新回歸到了大內義興的麾下。
在毛利元就出任家督期間，他開始消滅安藝國的頑固敵對勢力，拉攏一些國眾，例如宍戶氏、熊谷氏在這期間都與毛利家交好，在毛利元就的策略下，毛利家在安藝國確立起國人盟主的地位。
天文八年（1539年），大內家攻滅了北九州的少貳家，同時與豐後國的大名大友氏和解，隨後大內家調轉矛頭，開始把注意力集中在了本州島的東線戰場。次年，安藝武田家家督武田光和去世，由於武田光和沒有嫡子，庶子又非常年幼，因而武田家從宗家若狹武田家迎接了武田信實出任家督。武田信實繼位後，武田家圍繞是否要與大內家議和展開爭論，最終發展成內鬥，嚇得初來乍到人生地不熟的武田信實丟棄佐東銀山城流亡出雲國投靠尼子家。
此時尼子家的家督是尼子經久的孫子尼子晴久，尼子晴久恰好想要收拾毛利元就，便率領三萬大軍侵入安藝國，順便扶持武田信實返回武田家居城佐東銀山城。然而，尼子晴久對吉田郡山城的攻擊很快就因為大內軍的來援敗北，武田信實也丟掉了佐東銀山城，再度流亡出雲國，安藝武田家正式滅亡。雖然有傳聞武田信實後來在出雲國病逝，但是近年的研究卻發現他可能返回了本家所在的若狹國，後來又出仕了幕府將軍足利義昭，在室町幕府滅亡後，他又隨著足利義昭一同前往了毛利家的領地。
天文十年（1541年），由於尼子晴久在安藝國戰敗，安藝國與備後國的許多國人都轉而投向了大內家，尼子家的老妖怪尼子經久也在這年受不住打擊去世。次年正月，大內家家督大內義隆親自率領軍隊出陣，想要趁著尼子家不穩之際一舉將其滅亡，毛利元就作為安藝國的國人領主也率領毛利軍參陣。
大內軍一路高歌猛進，奪取了尼子家的多座城池，於次年三月正式對尼子家的本城月山富田城發起攻擊。然而，尼子晴久一邊籠城防守，一邊採用遊擊戰的戰術，命尼子家麾下的國眾襲擾大內軍的後勤補給線。由於尼子家「新宮黨」的奮戰，大內軍無力在短時期攻陷月山富田城，加上補給線不斷地被尼子軍騷擾，導致月山富田城下的大內軍士氣低弱，許多國眾都產生了厭戰情緒。
進入四月後，歸降大內家的國眾三刀屋久扶、三澤為清、本城常光、吉川興經等國眾突然舉起反旗，進入月山富田城內加入了尼子軍，大內軍陷入劣勢，作戰計劃宣告失敗。五月，大內軍開始撤退，尼子晴久見狀立即展開追擊，大內家的許多家臣都在殿後戰中戰死，而大內義隆的養嗣子大內晴持則在歸國途中因為乘坐的船隻側翻溺死。
毛利元就與嫡子毛利隆元在這一戰中奉命殿後，毛利軍不但被尼子軍追擊，還被出雲國從事「落武者狩」（獵殺戰敗武士）的土一揆襲擊，毛利元就一度想與嫡子隆元一同自盡而死。好在毛利家的家臣渡邊通穿上了毛利元就的鎧甲，帶著七名武士與追兵死戰，毛利元就才得以趁機返回了吉田郡山城。
大內家的「出雲遠徵」與前兩年尼子家的「安藝遠徵」幾乎就是一個模子裡刻出來的一樣，兩家都因為遠徵而元氣大傷。在這之後，大內家家督大內義隆倍受打擊，從此不再熱心戰事而是轉向和歌等文化娛樂，大內家也因此走向了衰弱。不過，尼子家與大內家的兩次慘敗，卻給了讓毛利家從中漁翁得利的大好機會，毛利元就也趁著這個機會大展宏圖，開始了毛利家在西國的稱霸之路。
本文作者：北條早苗
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