過去數十年，耐碳青黴烯類腸桿菌科細菌（CRE）所致醫院感染已經爆發了多次，並在多國流行。對腸桿菌科細菌來說，碳青黴烯類藥物耐藥主要是由於細菌產碳青黴烯酶（包括 KPC、MBLs 和 OXA），較少的是由於細菌缺乏外膜蛋白的表達。肺炎克雷伯菌是最常見的產碳青黴烯酶的腸杆科細菌，是醫院相關感染高死亡率的主要原因。目前由於缺乏前瞻性臨床試驗的數據，觀察性研究存在局限性，故 CRE 感染的最佳臨床處理策略尚未完全確定。故 Mario Tumbarello 教授等人綜述現有證據來回顧抗菌藥物治療 CRE 的有效性，文章發表在近期的 Curr Opin Infect Dis 雜誌上。
抗菌藥物治療和結局
單藥 vs. 聯合治療
儘管多粘菌素、替加環素、磷黴素和/或氨基糖苷類（主要是慶大黴素）的耐藥率各不相同，但他們都是治療 CRE 感染的選擇。單藥方案療效的不確定性促使了通過多藥聯合的協同或附加作用治療 CRE 感染。目前大多數觀察性研究顯示多藥治療 CRE 感染生存率更高，但由於研究方法的異質性（包括所定義的抗菌藥物的折點、感染髮病到起始治療的間隔、聯合用藥的時間、死亡評估時間點）、缺乏對混雜因素的控制等原因，並不能得出可靠的結論。
近期的研究顯示：當患者有更高的死亡率評分和非尿路、非膽源性感染時，多藥聯合治療 CRE 對比單藥治療可以降低死亡率。雖然多藥聯合治療對於 CRE 感染的高危患者可能是合理的，但單藥治療對於低風險患者可能已經足夠。需要注意的是，新的複方製劑頭孢他啶-阿維巴坦和美羅培南-vaborbactam 並沒有用於這些研究，所以他們作為單藥方案的療效的結論是未知的。
多粘菌素
多粘菌素 E 和 B 在治療 CRE 感染中扮演了重要的角色，因為很可能他們是唯一有效且可及的藥物。現有證據證實多粘菌素 E 的腎臟毒性比多粘菌素 B 大，但是他們的臨床療效相似。近期的一個 meta 分析顯示多粘菌素 E 單藥治療 CRE 感染對比包括多粘菌素 E 的多藥聯合方案有更高的死亡率。另一項包括 MDR/XDR（多重耐藥/泛耐藥）革蘭陰性菌感染研究的 Meta 分析也得到了相同的結論。亞組分析提示：包含高劑量多粘菌素的多藥方案對比多粘菌素單藥治療血流感染、鮑曼不動桿菌感染和亞洲人群，有更低的死亡率，而其他亞組死亡率差異沒有統計學意義。研究未能解釋造成異質性的因素。一個隨機對照研究探討了多粘菌素 E 對比多粘菌素 E 聯合美羅培南治療碳青黴烯類不敏感的革蘭陰性菌所致菌血症、肺炎和尿路感染。多粘菌素 E 聯用美羅培南治療鮑曼不動桿菌所致嚴重感染並不能提高臨床治癒率。研究並沒有足夠效力來證實其對於肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌感染的療效。
基於藥動學、藥效學和臨床數據，標準劑量多粘菌素 E 方案包括給予負荷劑量和高劑量進行維持。目前也有多粘菌素 E 耐藥的 CRE 感染爆發的報導，這些感染被認為是與前期多粘菌素 E 的暴露、質粒介導的 mcr 基因、更高的死亡率有關。
多粘菌素 E 對於控制低風險的 CRE 感染有效，對於產 MBL 為主導的高風險 CRE 感染地區仍是一個重要的藥物選擇，因為新的複方製劑頭孢他啶-阿維巴坦和美羅培南-vaborbactam 對這些病例無效。
替加環素
在過去數十年中，甘氨醯環素類抗菌藥物替加環素被認為是治療 CRE 和其他多種耐藥革蘭氏陰性菌所致嚴重感染的最後一道防線之一。一項納入 21 個研究的 meta 分析顯示替加環素對比其他抗菌藥物治療 CRE 感染死亡率差異無統計學意義。多藥聯合治療時，包含替加環素的方案有更高的生存獲益。但研究存在異質性。
標準劑量的替加環素治療血流感染和肺炎，血藥濃度和肺組織濃度可能不足。高劑量替加環素方案（負荷劑量 200 mg，100 mg 一天兩次維持）已經被推薦用於嚴重 CRE 感染、血流感染、肺炎。現有數據顯示，這種獲益可能被它所產生的嚴重噁心和纖維蛋白原水平降低所抵消。
氨基糖苷類
氨基糖苷類對於 CRE 的敏感性相差很大。在產 NDM 的 CRE 中，16 sRNA 甲基轉移酶的表達尤其常見，它們對所有氨基糖苷類抗菌藥物都耐藥。氨基糖苷類單藥對比多粘菌素 B 治療尿路感染有更高的臨床有效率，但是藥物的藥動學限制了其用於其他類型的 CRE 感染。氨基糖苷類單藥用於其他感染的死亡率高達 80%，故需要加入其他具有體外活性的抗菌藥物作為聯合治療方案。氨基糖苷類最低死亡率的報導是聯用美羅培南（美羅培南 MIC 值 ≤ 8 μg/ml）。氨基糖苷類霧化可以用於 CRE 肺炎。所有氨基糖苷類藥物都需要進行血藥濃度監測。為了達到最優的療效，一天一次給藥要求慶大黴素峰濃度為 15-20 μg/ml，妥布黴素峰濃度為 20-40 μg/ml。為了避免腎毒性，需控制氨基糖苷類藥物的谷濃度（慶大黴素或妥布黴素 ≤ 1 μg/ml，阿米卡星 1-4 μg/ml）。對於 CRE 膿毒症的患者，劑量可以提高（慶大黴素 5-7 mg/kg，阿米卡星 15-30 mg/kg 持續 1 小時輸注/每天）保證慶大黴素和阿米卡星的峰濃度為 30 μg/ml 和 60 μg/ml。
磷黴素
磷黴素對 CRE 有很強的體外活性。嚴重感染的患者可以給予 6-8 g q8 h 持續 2-4 小時輸注以保證峰濃度達到 260-442 μg/ml。危重患者磷黴素的表觀分布容積增加 50%，會減少三分之一的峰濃度。%T ＞MIC 大於等於 70% 是一個有效的藥動學參數來進行預測磷黴素的臨床治癒率。磷黴素治療 48 例 XDR、PDR 的 CRE 所致膿毒症或感染性休克的 ICU 患者，臨床成功率為 54.2%，30 天死亡率為 37.5%，3 例患者出現耐藥。與其他抗菌藥物聯合使用可能可以降低死亡率，降低獲得性耐藥的風險。
碳青黴烯類藥物治療 CRE
有很多研究證實了碳青黴烯類藥物治療 CRE 感染的結局與 CRE 菌株碳青黴烯類藥物 MIC 值有關。值得注意的是，碳青黴烯類藥物均使用了高劑量、延長輸注並聯合使用了其他敏感的抗菌藥物。數個研究表明在聯合碳青黴烯類藥物治療 CRE 時，CRE 的碳青黴烯類 MIC 值 ≤ 8 mg/l 的患者比碳青黴烯類 MIC 值 ≥ 16 mg/ml 的患者有更低的死亡率。包含高劑量碳青黴烯類的多藥聯合方案似乎比不含碳青黴烯類的方案有更好的臨床結局。
雙碳青黴烯類治療
Bulik 和 Bicolau 首先革命性地提出了厄他培南/多尼培南聯用治療 XDR 和 PDR 的 CRE，原因在於厄他培南對於 KPCs 的高度親和力，可以阻止 KPC 作用於第二種碳青黴烯類藥物。體外試驗表明，厄他培南聯合其他碳青黴烯類藥物對絲氨酸 β-內醯胺酶有效，而對於 MBLs 無效。厄他培南（1 g q24 h 30 min 輸注）加上美羅培南（2 g q8 h 3 h 輸注）治療 211 例 CRE 感染（50% 為菌血症）有良好的療效（臨床治癒率 70%，死亡率 26%）。其中三分之一的患者使用了雙碳青黴烯類藥物聯合一種或多種敏感的抗菌藥物。而當僅使用雙碳青黴烯類抗菌藥物治療 PDR 感染和感染性休克患者時，臨床治癒率和死亡率對比對照組並無差異。碳青黴烯類藥物 MIC 值 ≤ 128 μg/ml 與治療結局無關。
頭孢他啶-阿維巴坦
頭孢他啶和阿維巴坦（CAZ-AVI）的複方製劑（第一個非β-內醯胺類β內醯胺酶抑制劑）可以抑制 ESBLs，AmpC，KPC 和大多數的 OXA-48，但對於 MBLs 無效。FDA 和歐洲藥品管理局（EMA）已經批准 CAZ-AVI 治療複雜性尿路感染，複雜性腹腔感染，醫院獲得性和呼吸機相關性肺炎，EMA 還擴大了其適應症包括治療沒有其他選擇的需氧革蘭氏陰性菌所致感染。
目前，CAZ-AVI 治療 CRE 感染的臨床數據主要基於 458 名患者的治療，其中約三分之二為菌血症。亞組分析顯示 CAZ-AVI 聯合其他敏感抗菌藥物對比 CAZ-AVI 單藥治療的臨床治癒率差異沒有統計學意義。數個研究顯示 CAZ-AVI 對比其他藥物治療 CRE 感染有更低的死亡率。CAZ-AVI 治療失敗的危險因素包括肺炎和腎臟替代治療。幾乎所有的研究都是回顧性研究或觀察性研究，缺乏對照組。由於臨床治癒率和死亡率的差異很大，並且同時使用了不同敏感性的抗菌藥物，沒有進行耐藥的監測，故需要前瞻性、隨機對照研究來證實 CAZ-AVI 的療效。同時，CAZ-AVI 不應不加選擇地成為危重患者的初始治療。
美羅培南-Vaborbactam
美羅培南-vaborbactam 是碳青黴烯類與β內醯胺酶抑制劑的複方製劑，體外對產 KPC 的 CRE 有抗菌作用，但對產 MBLs（NDM 或 VIM）或 OXA-48 的 CRE 無效。
III 期臨床試驗 TANGO I 證實了美羅培南-vaborbactam 在複雜性尿路感染，包括多種病原菌所致的急性腎盂腎炎中的療效。而其對抗 CRE 的療效則是在 TANGO II 試驗中被證實。2017 年，基於以上證據，FDA 批准了美羅培南—vaborbactam 用於治療敏感細菌所致的複雜性尿路感染。複方製劑耐受性好，其毒性、藥動學數據、藥效學均優於其他抗 CRE 的藥物。
小結
治療 CRE 感染需要根據不同的感染類型、嚴重程度、致病菌的敏感性、患者的一般情況來綜合考慮。多藥聯合治療可能對高危患者（比如感染性休克）獲益，但單藥治療可能對於其他患者有效。
近期獲批上市的複方製劑 CAZ-AVI 和美羅培南-vaborbactam 對產 KPC 的腸桿菌科有較好的療效，CAZ-AVI 同樣抑制 OXA-48。目前的臨床數據表明儘管 CAZ-AVI 已有獲得性耐藥的報導，但對比其他抗菌藥物仍然可以提高生存率。但兩種複方製劑對 NDMs 和其他 MBL 均無效，提示在產這類酶菌株流行的亞洲或其他地區使用可能效果不佳。也希望有前瞻性、隨機臨床試驗來進一步證實療效。