人類和癌症的抗爭持續了上千年，我們對癌症的認知也一步步變得清晰。從公元前2625年到2020年，在4000多年的歷史長河中，我們對於癌症的認知正在不斷革新。癌症在人體內所處的環境——腫瘤微環境，也逐漸成為研究和攻克癌症的重要方向。
癌細胞的擴散就像隨風飄揚的蒲公英，飄到哪，種子就到哪。癌細胞的種子隨著血管在人體內四處遊走，移動到適合自己生長發展的地方，便紮下根來。
可以說，癌症能夠稱霸武林一統天下，腫瘤微環境功不可沒。因此越來越多的科學家開始將目光投向癌症與人體微環境之間的聯繫——腫瘤微環境。
1腫瘤微環境概述
什麼是腫瘤微環境呢？醫學研究為我們詳細描繪了其構成：
如果把腫瘤比喻為一棟樓，那這棟樓所處的小區以及鄰居就是腫瘤微環境（Tumor microenvironment ，TME）。
它由腫瘤細胞、常駐和招募的宿主細胞（與癌症相關的基質細胞和免疫細胞）、以及相應細胞的分泌產物（如細胞因子和趨化因子）和細胞外基質（ECM）中的非細胞成分組成，同時也可能存在TME的代謝產物和特定的環境。
微環境調控腫瘤復發轉移
在這裡，腫瘤細胞扮演著惡徒的角色，不斷通過微環境來脅迫他人，獲得自己發展所需的資源。癌症能夠稱霸武林一統天下，這有賴於很多小角色的支持，其中腫瘤微環境是腫瘤賴以生存的「土壤」。腫瘤的生長與轉移與周圍環境息息相關，類似於「種子-土壤」關係，腫瘤周圍微環境會提供腫瘤生長的土壤。
2腫瘤微環境的內部世界
「腫瘤要生長，血管要優先」，人體內有著遠比京杭大運河還要厲害無數倍的運輸道路——血管和微血管。
微血管網
大部分在骨髓裡隱匿散播的腫瘤細胞會依賴微血管而生。微血管是在組織中運輸血液的最小的血管，它就像一個小壁龕，讓那些靜止的腫瘤細胞可以尋求庇護。當這些血管開始生長，就能刺激這些靜止的腫瘤細胞發展成為侵襲性腫瘤。
來自Balb/C小鼠股骨髓的靜止的腫瘤細胞與微血管連接
腫瘤轉移離開微血管網，內皮細胞進行裝配並形成一個漂亮的微血管網，就是腫瘤細胞得以成就霸業所依賴的「網絡」。
共聚焦顯微鏡圖顯示內皮細胞（紅色）正在形成微血管網絡。
淋巴結
腫瘤細胞可以從原發腫瘤中轉移，通過多次血液循環而進入淋巴系統。大多數的轉移腫瘤會通過淋巴管到達淋巴結。
單個的侵襲腫瘤細胞浸潤在小鼠的淋巴結中。血管內皮細胞（紅色），淋巴內皮細胞（綠色）和DNA（藍色）。
淋巴結是許多腫瘤轉移的第一站，淋巴結微環境給腫瘤細胞的遷移和增殖提供了肥沃的「土壤」。
低倍數的淋巴結圖顯示血管內皮細胞（紅色），淋巴內皮細胞（綠色）和DNA(藍色)
淋巴結無疑是身體的邊疆守衛戰士，過濾掉淋巴液、雜質、使固有免疫和適應性免疫系統起作用。裡面的許多淋巴細胞夜以繼日地盡職盡責，如白細胞在血液循環和淋巴循環中時刻盯著入侵者，比如如細菌和腫瘤細胞。
小鼠淋巴結中，血管內皮細胞（紅色），淋巴管內皮細胞（綠色），和DNA（藍色）。
淋巴結的形狀和所染的顏色，像不像是大陸和海洋？淋巴結就像世界的邊境，如果它被侵入或者摧毀了，那麼地球也就危在旦夕。類似的是，身體的邊防（淋巴結）失守，人就會生病，生命的安全就會受到威脅。
腫瘤微環境裡的居民們
在不良的微環境中，內皮細胞促進了乳腺癌細胞的增殖和遷移，而在穩定的微血管環境中，乳腺癌細胞卻處於靜止不增殖狀態。
內皮細胞（CD31標記紅色），乳腺癌細胞（白色），以及增殖的腫瘤細胞（Ki67 染色，綠色）
乳腺癌細胞逃避免疫監控然後轉移到大腦中，偽裝成神經元。驚豔如梵谷的星空。
共聚焦顯微鏡顯示乳腺癌細胞（綠色）浸潤在大腦的星形膠質細胞所構築的溫柔陷阱（微環境）裡。
人體許多細胞都來源於骨髓，同時，骨髓也是很多腫瘤細胞偏愛的地方。腫瘤轉移細胞在骨髓微環境中為所欲為，並創造了腫瘤轉移的生態圈。
然而，對於腫瘤病人來說，這是嚴重的災難，腫瘤一旦轉移到遙遠的器官如骨髓，病人的預後就十分不樂觀。
共聚焦顯微鏡顯示的骨髓，像正在噴發的火山，內皮細胞（綠色），基底膜（紅色），和DNA（灰色）。
如果說原發癌是殺死癌症病人的兇手，那麼轉移腫瘤就是主謀。遠離了原發癌，孤身上路的癌細胞卻擁有強大的生命力，可以通過血液循環一路暢通無阻地到達遙遠的器官並落地生根。
這個概念源於1869年，當時Thomas Ashworth首次發現這些轉移細胞的存在。循環腫瘤細胞（CTC）和散播的腫瘤細胞跟癌症的復發脫不了關係。
腫瘤細胞（綠色，Ki67增殖檢測）浸潤在骨髓中。
作為癌症研究的模型，為人類健康而獻身的小老鼠現在有伴了！斑馬魚也開始投身於這一偉大事業。應用斑馬魚模型，我們能夠在腫瘤生長早期來研究包括血管再生、腫瘤侵襲、轉移擴散等的腫瘤微環境問題。
黑色素瘤細胞（綠色）在斑馬魚體內血管（紅色）表面與其形成的牢固結構。
3文末小結
腫瘤微環境是癌細胞賴以生存的「土壤」，腫瘤的生長與轉移與周圍環境息息相關。腫瘤微環境的血管生成則是癌細胞擴張轉移的必經之路。不過我們人體中還有著堅實的護盾——免疫系統——來保衛我們的健康。而免疫系統和癌症之間的戰爭，那是另一個精彩而富有傳奇的故事了。
參考資料
[1]Lanlan Hui , Ye Chen，et al,Tumor microenvironment: Sanctuary of the devil. Cancer Letters 368 2015;7-13
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