近日，南科大李闖創團隊在國際權威綜述學術期刊《Chemical Society Reviews》（IF：42.8），在線發表了題為「Synthetic Applications of Type II Intramolecular Cycloadditions」的特邀綜述性文章，首次系統總結了近四十年來，Type II 環加成反應在高效構建各種橋環體系及其在天然產物全合成中的應用。
圖1. TypeII 環加成反應的合成應用實例（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）
橋環體系結構廣泛存在於各種活性天然產物或藥物中，其中不乏明星分子（圖1）。通常來講，由於橋環結構的環張力比對應的並環結構要大很多。具有橋環結構（特別是含有中環的橋環）的天然產物，一直是全合成領域中的最具挑戰性的一大類目標分子。開發和探索對不同的橋環體系結構進行高效且普適的合成方法，一直是有機合成化學領域的熱點和難點。一般來說，通過分子內環加成生成並環體系的反應稱為TypeⅠ環加成反應；相應地，通過分子內環加成生成橋環體系的反應稱為TypeⅡ環加成反應。近四十年來，TypeII 環加成反應在複雜活性橋環天然產物的全合成中發揮了非常重要的作用。
如果把天然產物全合成比作一頂華美的皇冠，那麼紫杉醇（Taxol）、複雜二萜Vinigrol、巨大戟醇（Ingenol）和CP-分子就是這頂皇冠上四顆最為璀璨的明珠（圖1）。有機合成化學家對這四個明星分子的全合成工作，都是在全合成歷史上具有裡程碑意義的事件。能夠全合成其中的任何一個分子，是每一個有機合成化學家的夢想！
紫杉醇（Taxol）具有一個獨特的[6-8]橋環結構，是已知的最優秀的天然抗癌藥物之一，在臨床上廣泛用於乳腺癌、卵巢癌、肺癌和部分頭頸癌的治療。紫杉醇的全合成具有多重挑戰，但其中最難的挑戰就是如何高效快速的合成 [6-8] 橋環結構。挑戰者幾乎囊括了當今所有全合成領域的大師，其全合成熱度持續數十年，並有力推動了有機合成化學學科的發展。最近的一例全合成來自天才有機化學家P. S. Baran教授（2020年），其構建 [6-8] 橋環結構的關鍵反應正是採用了TypeII Diels-Alder反應，相關的合成策略和歷史發展脈絡在該綜述中著重進行了點評。同時Type II [4+4] 反應在紫杉醇的骨架構建當中也展現出了獨特優勢。
複雜二萜Vinigrol含有一個非常擁擠且罕見的 [6-8] 橋環結構，其具有顯著的抗高血壓及抗血小板凝聚等生理活性，同時還具有抑制愛滋病病毒攜帶者病情惡化的潛在應用價值。諾貝爾化學獎獲得者E. J. Corey教授，著名有機合成化學家L. A. Paquette教授等在挑戰Vinigrol的全合成過程中，均未能成功合成其高難度的 [6-8] 橋環結構，最後以失敗告終。TypeII Diels-Alder反應和Type II [5+2] 反應在Vinigrol的橋環骨架構建中均展現出了獨特的魅力，成為全合成的關鍵策略，該綜述對這方面的工作也進行了亮點評述。
巨大戟醇（Ingenol）含有一個高張力和剛性的 [7-7] 橋環結構，該天然產物家族成員Ingenol mebutate（巨大戟醇甲基丁烯酸酯，商品名Picato），已經成功應用於治療光化性角化病（一種癌前的皮膚病變）的臨床治療。在綜述中，我們將看到TypeII [4+3]和Type II [5+2] 反應在Ingenol的橋環骨架構建中的廣泛應用。
CP-分子（CP-molecules）含有一個新穎的 [6-7] 橋環結構，該家族分子被公認為是上個世紀最難合成的分子之一。對CP-分子的全合成，其首要任務是尋找構建高張力的 [6-7] 橋環體系的高效方法。有機合成大師K. C. Nicolaou教授，著名合成化學家T. Fukuyama教授先後採用具有不同底物結構的TypeII Diels-Alder反應成功完成了此類分子的全合成。同時，在綜述中，我們也能夠看到，著名有機化學家H. Davies教授獨闢蹊徑開發了Type II [4+3] 反應，其在CP-分子的全合成中也展現出了重要的合成應用價值。
李闖創團隊在此綜述中對目前已知的四種TypeII 環加成反應的優缺點也進行了總結和歸納（圖2）。同時該團隊也對該領域今後的發展方向進行了展望。
圖2. 不同類型的TypeII環加成反應對比（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）
圖3. 代表性橋環天然產物（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）
結語：李闖創團隊在此綜述中，首次系統總結了近四十年來，TypeII 環加成反應在高效構建各種橋環體系及其在複雜天然產物全合成中的應用，著重強調了這些開創性的工作為化學家們開發新的Type II 環加成反應提供了思路，也呼籲有機合成化學家積極採用Type II 環加成反應來合成更多的橋環天然產物（圖3），為該領域的發展提供強大助力。