基因編輯消除疼痛:CRISPR造就的是天使還是魔鬼?

2020-12-17 騰訊網

你是否經歷過疼痛？答案應該是肯定的。你是否幻想過免疫疼痛？一些人的答案可能也是肯定的。

雖然疼痛是絕大多數人不想面對的感覺，但作為機體重要的防禦機制，疼痛能夠讓我們察覺周圍危險的環境並警示機體損傷，促使我們接受必要的治療。事實上，在這個世界上的確有一小撮人感覺不到疼痛，他們一生中就不知道疼痛是什麼感覺。這些人，在醫學上被稱為先天性痛覺缺失症（congenital insensitivity to pain，CIP）患者。

在巴基斯坦北部的一個小鎮，一個名叫Lahore的男孩就是一位CIP患者。沒有了身體預警，CIP患者通常處於「無知者無畏」的狀態。作為一名街頭藝人，Lahore的表演讓人目瞪口呆：他微笑著把刀直接刺進自己的手，或者面無表情地站在燒得通紅的炭火上。在他14歲的一天，他嘗試表演從樓房上跳下，一天後死於內出血。

不過，CIP患者的遭遇在一定程度上卻是飽受疼痛折磨患者的福音。如今，全世界成千上萬人正在飽受疼痛的折磨。解決疼痛緩解或者姑息護理等問題，已經成為保證全球人類健康權益的當務之急。許多生物製藥公司都在開發新的鎮痛方法，幫助更多病人緩解疼痛。而在分子水平上了解CIP患者的致病機制，則可以幫助科學家設計相應基因療法或開發圍繞基因突變的其他疼痛幹預手段。

如今，這一想法正在向現實邁進。來自加州大學聖地牙哥分校生物工程系助理教授Prashant Mali的研究團隊通過模仿巴基斯坦男孩Lahore罕見的DNA突變（SCN9A基因缺陷），在小鼠體內展示了一種新的根除疼痛的方法。研究團隊將此前發現與基因編輯工具CRISPR相結合，正在開發一種可阻斷由糖尿病、癌症或外傷引起的嚴重疼痛的基因療法，同時不會造成阿片類藥物成癮性。這項研究由Ana Moreno領導，她現任初創公司Navega Therapeutics執行長，該公司正在計劃推動該治療方案商業化。

事實上，關於CRISPR療法的首次人體臨床試驗今年才正式啟動。今年7月，Editas Medicine公司正式啟動了Brilliance Phase 1/2臨床試驗，用於治療一種嚴重的遺傳性致盲疾病：先天性黑蒙症。同時，CRISPR Therapeutics公司開始治療鐮狀細胞性貧血患者。雖然都涉及改變一個人基因組中的DNA序列，但與以上兩個療法獲益人群相對較小不同，疼痛治療將把CRISPR療法擴展到更常見的情況。

根據美國疾病預防和控制中心的數據，大約20%的美國人患有慢性疼痛。慢性疼痛往往持續數周甚至數年，病人的感受難以言狀，醫生卻沒有多少辦法來確診問題到底出在哪裡。據美國科學院醫學研究所估計，光在美國就有1億成年人飽受慢性疼痛之苦，經濟損失高達5600~6350億美元。儘管一些止痛藥物可以緩解症狀，但慢性炎症性疼痛常常是綿綿無絕期，因此需要長期服用。而疼痛CRISPR療法無成癮性、特異性強，且持續時間長，這無疑帶來了巨大的市場機遇。因此，科學家們已將注意力集中在SCN9A基因上，從而開啟了對新一代疼痛治法的爭奪。

科學研究發現，數種基因缺陷都會導致先天性對疼痛不敏感。最早發現的是SCN9A基因缺陷，該基因所表達的蛋白Nav1.7是一種離子通道，在疼痛感覺中幫助傳遞神經衝動到中樞神經系統。雖然這一極具價值的藥物靶標引起了不少藥企的注意，但是到目前為止，用傳統藥物模擬無痛效果尚未取得明顯的成功。基因泰克（Genentech）公司表示，該公司仍在尋找高度靶向藥物來阻斷Nav1.7。以前也有研究人員曾嘗試用基因療法來抑制Nav1.7的活性。2005年，研究人員曾嘗試使用另一種基因調節技術進行嘗試，目前至少有兩家公司，包括Voyager Therapeutics和Coda bitherapeueutics正在探索潛在的治療方法。而Navega Therapeutics則是首次使用CRISPR治療小鼠疼痛。來自倫敦大學學院的John Wood表示，使用CRISPR治療疼痛是「一個重大進步」。

但另一方面，阻斷疼痛也存在潛在危險。例如，CIP患者的嗅覺有限，也沒有痛感，他們不知道什麼時候已經受傷。巴基斯坦男孩Lahore的一些患病家庭成員常常會因四肢骨折而一瘸一拐。此外，關於CRISPR是否能有效緩解疼痛，仍有許多懸而未決的問題，包括這種效果會持續多久以及它將如何影響先前存在的疼痛。還有一點不能忽略的是，基因治療非常昂貴，並非所有人都能承受這一價格。

「對於投資者來說，目前推進這一計劃將是一場豪賭。」John Wood表示，「這很令人興奮，我相信這將成為現實……但目前還存在問題。」

另外，這種新型疼痛控制策略還可能成為一種軍事技術，讓士兵免疫疼痛。這種沒有疼痛或恐懼的「超級士兵」，或許更應該令人恐懼。

參考資料：

1. The next trick for CRISPR is gene-editing pain away

https://www.technologyreview.com/s/614210/the-next-trick-for-crispr-is-gene-editing-pain-away/

2. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17167479

3. The Hazards of Growing Up Painlessly

https://www.nytimes.com/2012/11/18/magazine/ashlyn-blocker-feels-no-pain.html

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