RNAi療法:走出至暗時刻,全新時代已來

2021-01-21 醫藥魔方

11月23號，FDA批准了lumasiran（Oxlumo）的上市申請。這是一種用於罕見遺傳病原發性1型高草酸尿症（PH1）的RNA幹擾（RNAi）療法，也是FDA批准的第3款此類療法。PH1患者肝臟會產生過量的草酸鹽，會累積在腎臟和尿路中，引發腎結石、器官損傷和終末期腎病。在lumasiran問世之前，治療PH1的唯一方法是肝臟移植。Lumasiran以及FDA批准的另外兩款RNAi療法patisiran和givosiran均由美國生物製藥公司Alnylam Pharmaceuticals開發，這3種藥物都用於治療罕見遺傳病。Patisiran於2018年獲批，用於治療轉甲狀腺素蛋白家族性澱粉樣多發性神經病（TTR-FAP），Givosiran於2019年獲準，用於治療急性肝卟啉症。12月11月，歐盟批准了諾華開發的RNAi降脂療法inclisiran上市，用於治療成人高膽固醇血症及混合性血脂異常。這是降血脂領域萬眾期待的一個突破性藥物，獲得歐盟批准上市也是一個裡程碑事件，標誌著RNAi療法在一種常見疾病上的首次成功。Inclisiran同樣針對PCSK9靶點，III期臨床數據十分優秀，除了具有耐受性好、安全性高等特點，更是具有給藥依從性佳的優點。Inclisiran通過皮下注射給藥，前兩次給藥間隔3個月，之後每6個月給藥一次，相當於患者1年僅需接受兩次皮下注射即可保持低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的穩定有效降低。Inclisiran同樣是由Alnylam Pharmaceuticals開發，不過The Medicines Company公司獲得了全球獨家授權，諾華又在2019年底通過97億美元收購The Medicines Company將Inclisiran收入囊中。

從RNAi的首次發現到第一個RNAi療法的上市，花了20年的時間，RNAi領域一路上的發展經歷了無數的障礙和挫折，但現在正在走向新的時代。

 

1998年，生物學家Andrew Fire和Craig Mello在Nature上發表了一項研究成果，他們首次將雙鏈RNA導入秀麗隱杆線蟲細胞中，並發現雙鏈RNA較單鏈RNA更能高效特異地阻斷相應基因的表達，他們將這種現象稱為RNA幹擾。二人也因這一突破性的發現贏得了2006年諾貝爾生理學或醫學獎。

 

來源：諾貝爾官網

在2000年代初，這一發現也引起了研究人員的極大興趣，他們希望將RNAi作為一種技術用於基礎科學和治療領域。理論上只要任意致病蛋白的基因編碼序列是已知的，RNAi就可以靶向這個蛋白的產生過程。於是，在罕見遺傳病、癌症和傳染病等多種疾病領域的研究也如雨後春筍般湧現。然而，早期臨床試驗的結果卻不盡如意，低療效和有害副作用使得療法未能取得長足進展。Bevasiranib是第一批進入臨床III期試驗的RNAi療法之一，由OPKO Health開發，用於治療黃斑變性，但因早期結果不佳於2009年終止了臨床試驗。到了2010年，羅氏、輝瑞和默沙東等製藥巨頭紛紛關閉了各自的RNAi研究項目，RNAi療法開發走入了「至暗時代」。「第3種RNAi療法lumasiran的批准對RNAi領域來說是一個巨大的裡程碑，"邁阿密大學的分子遺傳學家Derek Dykxhoorn說，"這項技術能夠利用細胞自身的內源性沉默機制來治療疾病，但從研究到成為FDA批准的療法，是一個漫長的歷程。"Dykxhoorn說，因為siRNA很容易被血液中的酶降解，療法開發面臨的主要障礙是將足量的小幹擾RNA（siRNA）準確遞送到體內特定的細胞中。為了解決這個問題，科學家們在siRNA的包裝方法開發上持續攻堅。早期的一種有效技術將siRNA包裝在脂質納米顆粒（LNP）中。但這些LNP也存在著一些缺點。例如，雖然攜帶著siRNA的LNP隨著血液流動會在肝臟中積累，但肝臟並不是療法明確的靶器官，研究人員想要的是一種在組織遞送過程中具有高度選擇性的方法。GalNAc是Alnylam開發的另一種遞送技術，能將N-乙醯半乳糖胺與siRNA連接起來。肝細胞表面的受體可識別N-乙醯半乳糖胺，從而能高度特異性地進入肝細胞，同時限制脫靶效應。Alnylam開發的包括lumasiran在內的許多療法都使用了這一技術。

GalNAc-siRNA偶聯物向肝細胞中的遞送（來源：Nucleic Acid Therapeutics）

將靶點拓展到肝臟之外是下一個大考驗。RNAi療法在肝臟以外靶點的臨床試驗還處於早期階段。為了在其它器官中發揮作用，研究人員需要找到與GalNAc類似的方法。Alnylam的管線中除了多款肝臟疾病的RNAi療法，也有中樞神經系統和眼睛領域的在研療法。

來源：Alnylam官網

Alnylam的成功表明RNAi已經成為一種平臺技術。其它生物技術公司如Dicerna Pharmaceuticals和ArrowheadPharmaceuticals也有幾款在研RNAi藥物管線。"還有很多事情要做，這只是一個開始。"Alnylam的lumasiran項目副總裁兼總經理Pritesh Gandhi博士說。1# RNA Interference Comes of Age（來源：TheScientist）2# Aaron D. Springer, Steven F. Dowdy. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Therapeutics (2018)3# Ray, K. K., Wright, R. S., Kallend, D., Koenig, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine (2020)4# 「沉默」帶來了突破——解讀2006年諾貝爾生理學或醫學獎（來源：生命世界）


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