2018年8月25日/
生物谷BIOON/---在細胞內部，DNA緊密地堆積在細胞核中，剛性的蛋白保持複雜的運輸系統在運轉，一些分子有更簡單的方法來建立秩序。它們能夠自我組裝，在擁擠的空間中找到彼此，並快速地凝聚成液滴（droplet），就水中的油那樣。
如今，來自美國霍華德休斯醫學研究所（HHMI）的研究人員證實這些液滴並不僅僅是保持細胞內部的整潔。
在第一項研究中，HHMI研究員Pietro De Camilli及其同事們展示了神經元內的液滴如何讓信號在大腦傳播。相關研究結果發表在2018年8月10日的Science期刊上，論文標題為「A liquid phase of synapsin and lipid vesicles」。
圖片來自Pietro De Camilli Lab。
在第二項研究中，由HHMI研究員Zhijian Chen領導的一個研究小組發現一種感知危險的酶的液滴會產生啟動免疫反應的信號。相關研究結果發表在2018年8月17日的Science期刊上，論文標題為「DNA-induced liquid phase condensation of cGAS activates innate immune signaling」。
這些液滴的形成是一種被稱為相分離（phase separation）的現象。在過去的十年中，生物學家們已觀察到蛋白和RNA分子在試管中快速地將自組裝成液滴，並且在細胞內發現了液體狀液滴（liquid-like droplet）。
但是，這些液滴提供的優勢（如果有的話）並不總是很清楚。De Camilli和Chen的新發現提供了一種答案---相分離和生物功能之間存在著明確的關聯性。
神經液滴在耶魯大學醫學院的實驗室裡，De Camilli研究了神經元如何控制在相鄰細胞之間傳遞信號的神經遞質。在神經元內部，這些信號分子位於微小的稱為突觸囊泡（synaptic vesicle）的膜結合球體中。當傳入的消息到達時，突觸囊泡將它們的內含物釋放到突觸中，其中突觸是神經元之間在功能上發生聯繫的部位，也是信息傳遞的關鍵部位。
每個神經元能夠在稱為神經末梢的結構中儲存數千個囊泡。有時，單個神經末梢可能需要在一秒鐘內釋放100多個突觸囊泡。De Camilli說，因此這些儲存的囊泡很容易獲得是至關重要的。
科學家們利用電子顯微鏡已觀察到突觸囊泡在緊湊的結構中簇集在一起。在20世紀80年代，作為Paul Greengard實驗室的博士後研究員，De Camilli發現這些簇集體高度富含一種與囊泡表面結合在一起的蛋白。這些研究人員將這種蛋白稱為突觸蛋白（synapsin）。De Camilli說，「我們猜測突觸蛋白可能有助於將囊泡保持在一起，但是我們從未真正理解它是如何發揮作用的。」
鑑於沒有任何膜或結構包圍著這些簇集體，De Camilli說，他幾十年來一直想知道是什麼讓它們保持在一起。當他聽說其他生物學家的相分離發現時，他猜測這種現象也可能適用於突觸蛋白。
耶魯大學醫學院博士後研究員Dragomir Milovanovic對突觸蛋白的某些特徵感到震驚，這是因為它的這些特徵類似於能夠相分離的其他蛋白。他將經過螢光標記的突觸蛋白分子溶液滴到蓋玻片上，觀察到它們快速地凝聚成液滴。偶爾，兩個液滴會合併為一個，就像水中的油滴找到彼此一樣。在其他的實驗中，Milovanovic觀察到各個突觸蛋白分子在液滴之間自由地移動。正如這些研究人員猜測的那樣，突觸蛋白表現得像液體一樣。
Milovanovic接著證實突觸蛋白甚至能夠將類似囊泡的結構（如神經元內的囊泡樣結構）組裝成液滴。更重要的是，當暴露於觸發神經遞質釋放的信號中時，這些液滴快速地破裂。 De Camilli說，「你讓漂亮的液滴完全降解」，並解釋道這模擬了當神經元進行交流時發生的突觸囊泡的自然分散。
他說，在神經元中，突觸囊泡液滴提供了明顯的優勢：隨時提供神經遞質信使。這一發現解釋了當對神經遞質釋放的需求很高時神經元如何能夠跟上。
免疫警報在美國德克薩斯大學西南醫學中心，Chen對液滴的研究有助於解釋了一個不同的難題：一種感知DNA的酶如何提醒免疫系統感染的存在。這種酶是環狀GMP-AMP合酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）。2012年，Chen實驗室首先發現它。
這種酶漂浮在細胞質中，在遇到DNA時會被活化。鑑於細胞自身的基因位於細胞核和線粒體中，細胞質中的DNA是一種表明出現問題（通常是病原體的存在）的信號。cGAS通過產生cGAMP作出反應，而cGAMP作是一種信使分子，能夠召喚身體的第一道防線---先天性免疫系統---來對抗可疑的威脅。
這種酶的行為的一些奇怪之處起初是很難解釋的。比如，為何長片段DNA比短片段DNA更加有效地激活它？一條線索來自於密集的斑紋（concentrated speckle）：Chen和他的同事們已觀察到這種酶當與DNA結合在一起時會在細胞內形成這些密集的斑紋。他們認為，這種酶可能正在經歷相分離。
果然，當研究生Mingjian Du在試管中將cGAS和DNA混合在一起時，他觀察到了特徵性的液體行為。這種酶當與DNA結合在一起時會形成緻密的液滴，而且這種酶分子從一個液滴擴散到下一個液滴，偶爾兩個液滴會合併為一個。Chen說，「我們懷猜測這種情況可能會發生，但當你觀察到它以一種如此高效的方式發生時，這是非常引人注目的。」
Du的實驗確定這種酶僅在DNA存在下形成液滴。Chen說，這些液滴對病原體感知是至關重要的---它們似乎充當微反應器的作用，將這種酶與產生免疫激活的信使分子所需的一切結合在一起。較長的DNA片段比短DNA片段更能促進液滴形成。
鑑於在這些液滴形成之前，DNA必須存在於一個閾值水平之上，因此cGAS在不必要時很少會招募先天性免疫系統來發揮作用。CHen說，等到有足夠的DNA存在時，這會有效地觸發相分離，從而讓這種酶能夠區分敵我。
他指出細胞有時無法實現這種精細的平衡。接著cGAS，以及免疫系統，對細胞自身的DNA作出過度的反應，這會導致
自身免疫疾病，如狼瘡或關節炎。理解相分離如何調節這種酶可能有助於科學家們開發出校正這些問題的方法。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Protein droplets keep neurons at the ready and immune system in balanceDragomir Milovanovic, Yumei Wu, Xin Bian et al. A liquid phase of synapsin and lipid vesicles. Science, 10 Aug 2018, 361(6402):604-607, doi:10.1126/science.aat5671.Edgar E. Boczek, Simon Alberti. Phase changes in neurotransmission. Science, 10 Aug 2018, 361(6402):548-549, doi:10.1126/science.aau5477.Mingjian Du1,2, Zhijian J. Chen. DNA-induced liquid phase condensation of cGAS activates innate immune signaling. Science, 17 Aug 2018, 361(6403):704-709, doi:10.1126/science.aat1022.Andrea Ablasser. Phase separation focuses DNA sensing. Science, 17 Aug 2018, 361(6403):646-647, doi:10.1126/science.aau6019.