全球腫瘤免疫治療研發的熱潮持續多年，至今方興未艾，各大製藥巨頭均有廣泛布局，產品種類幾乎覆蓋腫瘤免疫的各個環節，國內傳統藥企和生物創新企業也十分活躍。
據最新統計，國內目前有 326 種腫瘤免疫（IO）在研藥物，從種類上看，以 CAR-T 為代表的細胞治療類藥物佔據了主流（206 種）。大部分細胞治療選擇利用自體細胞進行個體化製備的工藝路線，迥異於傳統藥物的生產形式，打開了個性化治療的大門，一時湧入大量的生物企業，也使得這個賽道顯得異常擁擠。但是，目前有明確臨床證據的 CAR-T 靶點十分稀少，受益人群也非常有限，CAR-T 類藥物的發展遭遇瓶頸。
另一類腫瘤免疫治療明星藥物 — 以 PD-1 單抗為代表的免疫檢查點抑制劑，雖然取得了突破性的成就，並且仍在不懈地拓展其適應症，但可以預見的是能從中獲益的患者仍是少數。腫瘤免疫治療乃至整個腫瘤治療領域的繼續發展，需要尋找新的方向，為了使更多的患者獲益，腫瘤診療逐漸產生了向更加精準化方向發展的要求。在此趨勢下，以腫瘤新生抗原為基礎的免疫治療浮出水面，並已掀起新的浪潮。
腫瘤新生抗原是由於基因組發生變異而產生的突變蛋白，這些蛋白僅在癌細胞中表達，是機體免疫系統直接攻擊腫瘤的主要靶點。鑑別腫瘤新生抗原並追蹤其變化，進而以此為基礎設計治療方案，如果能夠有效實施，幾乎是人們能夠想像的癌症精準診療的終極形態。但長久以來，囿於技術的限制，以及個性化藥物開發的難度，腫瘤新生抗原療法並未真正地走向臨床實踐。直到最近幾年，由於測序技術的進步以及成本降低等因素，使得在短時間內獲得癌症患者的腫瘤突變信息變得容易，腫瘤新生抗原療法也終於邁出了最關鍵的一步。
2017 年，Nature同期發表了兩篇基於腫瘤新生抗原的個性腫瘤疫苗治療惡性黑色素瘤的 I 期臨床結果，將腫瘤新生抗原的概念帶進了更多人的視野；2019 年，Nature再次同期發表兩篇個性腫瘤新生抗原疫苗的臨床試驗結果，而此次報導的癌種是突變負荷較低的膠質母細胞瘤，結果提示腫瘤新生抗原疫苗對於不同突變負荷的癌種都有可能發揮可觀的療效。同年，個性化定製的腫瘤疫苗被《麻省理工科技評論》評為 「十大突破性技術」；2020 年，德國的 BioNTech 公司收購美國同行 Neon Therapeutics 公司，而這兩家公司正是開展上述幾項個性化腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗的先驅；日前，BioNTech 公司（與輝瑞合作）和 Moderna 公司因其開發的 mRNA 新冠疫苗超出預期的 III 期臨床試驗中期結果而轟動全球，為終止新冠大流行帶來極大希望，而開發該疫苗所使用的技術正是兩家公司前期用於腫瘤新生抗原疫苗產品的技術路線。
全球範圍內，已有 30 多家企業入局腫瘤新生抗原領域，其中立康生命科技（以下簡稱 「立康」 ）是國內少有的在腫瘤新生抗原分析診斷、腫瘤新生抗原疫苗以及腫瘤新生抗原 T 細胞產品（非基因改造和經基因改造的）均有布局的企業，靶點包括通用新生抗原和個性化新生抗原。其進展最快的產品是個性化腫瘤新生抗原疫苗 LK101，在 IIT 研究中顯示出了良好的安全性和有效性。生輝就立康的布局發展以及腫瘤新生抗原領域的前景與立康的創始人、董事長兼執行長陳立博士進行了探討。
陳立本科畢業於北京理工大學，在中國科學院生物物理研究所獲得博士學位。他在北京大學腫瘤醫院和研究所進行博士後研究期間，參加了多項腫瘤免疫治療藥物的臨床試驗，並具有多年的腫瘤基因組學、T 細胞免疫和腫瘤免疫治療的研究經驗。
多條技術路線並行，充分挖掘腫瘤新生抗原潛力
據陳立介紹，最早創立立康的機緣是因為母親。2016 年，陳立母親被診斷出晚期卵巢癌，彼時Nature雜誌還未發表關於腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗的文章，相關研究大多還是實驗室層面或者是零星出現的病例報導。
但從事腫瘤免疫學研究的他，由於專業的關係早就關注過腫瘤新生抗原方面的研究，只是那時他還沒有預想到這種新穎的療法能夠那麼快地進行正式的藥物臨床試驗。他那時考慮更多的是如果母親接受標準治療失敗了怎麼辦，能否憑藉自己的專業知識為母親尋找更多的可能？在對腫瘤新生抗原相關研究進行更深入的調研和分析之後，他發現這種療法安全性好、特異性強、具有個體的針對性而且能夠根據腫瘤的變化進行調整，十分符合精準治療的要義。他判斷，不僅母親有可能使用這種療法來進行治療，而且這還是十分有前景的創業方向。
在與多位腫瘤免疫領域的知名科學家交流後，他更加堅信腫瘤新生抗原將會成為腫瘤治療的一個重要方向。陳立帶著自己的創業計劃找到了張永康，張先生是一名活躍在內地的香港投資人，是香港金融青年會創始人，資歷深厚，具有投資多家創新型企業的成功經驗。張永康先生非常認可這個創業方向，決定和陳立共同創辦立康生命科技，並擔任聯合創始人兼副董事長。
立康成立後，創始團隊積極地與一些投資人接洽，並很快取得共識：腫瘤新生抗原療法在為病人構建診斷 - 治療 - 預後以及長期維持治療的個性化服務方面，有非常大的商業空間。陳立和張永康認為，作為具有鮮明的個性化治療特色的腫瘤新生抗原療法，不是傳統大藥企的主要戰略方向，又具有一定的技術門檻，深耕細分領域的初創團隊更容易取得後發優勢。
「我們迅速確定了研發策略：在技術平臺這一端，建立腫瘤新生抗原生信分析平臺和實驗鑑定平臺；在產品開發這一端，主要採取細胞治療的形式，並根據細胞治療產品的要求進行硬體配置和廠房建設，從安全性最高的腫瘤疫苗開始推進，逐步開發腫瘤新生抗原特異性 T 細胞產品以及基因改造的 T 細胞產品「，陳立介紹說，」靶點方面既考慮個性化腫瘤新生抗原，也不放棄通用抗原，包括通用的腫瘤新生抗原以及特異性較高的腫瘤相關抗原。」
他補充道，「一旦有了最初的投入把各項技術平臺建立起來了，各種潛在有效的抗原靶點都可以去嘗試開發，那樣一方面能夠讓前期的投入發揮最大的價值；另一方面，在進行後續的臨床開發時，就有了更多可選擇的空間和機動性。」
2017 年立康正式成立之後，包括生物信息學專家和免疫學專家在內的研發團隊積極配合，潛心開發了生物信息學平臺 LNEATM、高通量抗原 / TCR 篩選平臺 HATSPTM，並完成了體外轉錄 mRNA 的序列和結構設計以及製備工藝的開發。
LNEATM平臺用於腫瘤新生抗原和非突變抗原的預測分析，HATSPTM 平臺主要用於腫瘤新生抗原的高通量鑑定以及 TCR 高通量篩選，體外轉錄 mRNA 技術則廣泛應用於各項技術平臺以及產品開發中。同時，立康的工藝團隊還對體外轉錄 mRNA 的工藝進行了 CMC 研究使之更加符合藥品開發的要求。除此之外，公司的另外一個核心工作就是建立了符合 cGMP 的、大規模自動化封閉式細胞培養單元，可用於不同類型細胞治療產品的開發和生產。
「我們想基於通用的技術平臺，開發不同技術路線的產品，以充分挖掘腫瘤新生抗原的潛力。」 陳立對生輝解釋了立康目前的布局模式。
立康首個核心產品 LK101 是完全個性化的治療性腫瘤疫苗，覆蓋 30 個新生抗原靶點，陳立講道，「中國是肝癌大國，肝癌的術後復發率非常高，但缺乏有效的防復發手段，個性化疫苗非常契合這一臨床需求。LK101 主要針對有外科手術機會的肝癌，防止術後復發轉移，該產品目前正在 IIT 階段，下一個階段是計劃申請 IND，開展更加規範的臨床試驗。」
以腫瘤疫苗作為首個產品，是考慮到其被廣泛認可的安全性。立康的科學顧問陳建柱教授對生輝表示：「立康作為一家初創公司，能夠用三年的時間上臨床，是很不錯的成果。因為對於新藥開發，安全性是最重要的，其次才是有效性，立康在藥物的副作用方面至少沒有問題。」 陳建柱是麻省理工學院科赫研究所的教授，也是美國藝術與科學研究院（AAAS）院士。
據陳立透露，最早在 2018 年 11 月有第一位病人接種，直到現在，其體內針對腫瘤新生抗原的免疫反應依舊很強。在所有接受 LK101 治療的病人中，沒有一個出現三級以上的不良反應，沒有一個病人發燒，最多出現的是一些輕微的注射部位的局部症狀。
除了腫瘤疫苗之外，立康也陸續開發了一些基於新生抗原的 T 細胞產品，包括兩種個性化腫瘤特異性 T 細胞產品：Neo-ACT 和 Neo-TCR-T，以及兩種通用性腫瘤特異性 T 細胞產品：Shared Neo-TCR-T 和 Shared TCR-T。
「從藥物開發的角度來說，與疫苗相比，T 細胞產品更適合於接受標準治療失敗的晚期腫瘤患者。我們將腫瘤疫苗作為手術治療的輔助治療手段，用於缺少術後防復發藥物選擇的早中期患者。」 陳立講道，「今年初有一位終末期肺癌患者，在嘗試了標準治療在內的多種療法後，病情仍在持續惡化。4 月份開始接受了 Neo-ACT 產品的治療，目前從影像學來看已達到完全緩解，肺部已無明顯病灶，腫瘤標誌物也恢復至正常水平。」
立康腫瘤新生抗原產品的優勢
腫瘤新生抗原預測是腫瘤新生抗原產品開發的第一步。提及立康的新生抗原預測的準確度，陳立表示，根據 IIT 試驗入組病人接受疫苗治療後的結果來看，立康的新生抗原陽性率不低於目前任何一項可公開查詢到的同類臨床試驗的結果。
「腫瘤新生抗原預測的準確性是本領域所有團隊所面臨的重大挑戰，而且在一定時間內，這個挑戰也將一直存在。」 陳立對生輝進一步解釋道。「但這不會也不應該導致本領域停滯不前。從其他團隊的報導以及我們自己的 IIT 試驗結果來看，即使在目前新生抗原預測和優選策略還不完美的條件下，目前的預測水平也足以支撐新生抗原產品的臨床應用，臨床療效是明確的，安全性也是足夠好的。作為生信分析的重要補充手段，我們也在努力提高實驗鑑定平臺的通量，以後的疫苗設計將會完全基於『預測 + 實驗驗證』的結果，到那時，新生抗原預測只是作為初篩的手段，標準也會適當放鬆。」
目前國際上開展研究的腫瘤新生抗原疫苗形式多樣，包括多肽疫苗、mRNA 疫苗以及 DC 疫苗。多肽疫苗是根據腫瘤新生抗原信息通過化學合成技術製備的疫苗，通常需要與佐劑共同注射來激發免疫應答。mRNA 疫苗因其可以快速設計、製備簡單、安全性高、代謝快、表達效率高且無基因整合的風險、適合個性化的治療，也是頭部玩家比較青睞的技術路線（BioNTech 和 Moderna 即採用此路線）。DC 疫苗是指將自體單核細胞分離並分化成為體內最重要的專職抗原提呈細胞 —樹突狀細胞（DC），負載腫瘤抗原後回輸到患者體內。
「我們採用的疫苗路線是編碼腫瘤新生抗原 mRNA 轉染的 DC 疫苗，使用這種疫苗形式進行臨床實踐，在國際上我們是首家。據我們了解，歐美有幾家公司也在進行類似產品的開發，但都還沒有完成早期開發，也沒有用到病人身上。」 陳立介紹道，「LK101 兼具 mRNA 疫苗和 DC 疫苗的優勢。mRNA 序列可以根據病人腫瘤新生抗原信息的不同進行專門的設計，非常靈活。而且 mRNA 製備快速、安全性好、表達效率高，這都是 mRNA 疫苗突出的優點。而 DC 疫苗安全性也是久經驗證，mRNA 在 DC 胞內充分表達，更有利於抗原提呈。二者結合起來，使各自的優勢發揮到最大，也恰好符合個性化產品的內在需求。」
直接注射的 mRNA 疫苗或多肽疫苗，通常需要使用疫苗佐劑和包裹材料（裸 mRNA 容易降解），注射後在體內通過抗原提呈細胞進行攝取和提呈，「我們相當於把這個過程搬到了體外，避免了佐劑和包裹材料的使用，降低了安全性風險。而且，在體外將 mRNA 導入 DC 胞內，相比於體內也大大提高了 mRNA 的生物利用度，同時也解決了 mRNA 的遞送問題。」 陳立講道。
陳建柱表示，這對於立康和中國來說是機遇，採用 DC 疫苗的技術路線可以更快地進入臨床試驗，最終的效果，還是要看今後的臨床試驗結果如何。
被問及產品的製備成本時，陳立表示，這是所有新產品在沒有規模化以前都會遇到的問題，立康在產品立項時就考慮了成本問題，在產品開發過程中避免了同類產品製備工藝及其複雜的弊端，工藝的優化不僅提高了產品的成藥性和穩定性，也降低了成本，使其在未來的市場上不會因為成本問題而損害競爭力。
「除了產品本身之外，我們考慮更多的是病人的總體支出和成本效益比。如果病人能從新生抗原產品治療中獲益，而不是在嘗試各種無效治療後走向絕望的話，其整體支出可能反而是降低的」，陳立說，「從市場角度來講，一個有明確療效且適用性廣的產品不會缺少市場的空間。」
「 本土 」科學家如何持續玩轉腫瘤新生抗原？
目前國際上還無腫瘤新生抗原治療產品上市。今年 10 月，BioNTech 發布了針對晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌或膀胱癌患者的個性化新抗原疫苗聯合 PD-1 阻斷療法 Ib 期的臨床試驗結果，數據顯示，其客觀緩解率最高可達 59%；日前，Moderna 也公布了其個性化癌症疫苗與默沙東的免疫檢查點抑制劑 Keytruda 聯合治療的臨床 I 期研究數據，疾病控制率可達到 90%。
從頭部玩家布局就可以看出，新生抗原療法和其它療法聯用是趨勢所在，陳立也很贊同，「目前我們在 301 醫院進行的 IIT 臨床試驗，就可以看作消融治療與 LK101 的聯用，二者在免疫學機制上可能有很好的協同。下一步，我們也希望更加夯實整個產品的開發，包括臨床實驗的推進，而且我們將和國內肝癌領域的頂尖專家合作，展開接下來的臨床試驗。我們也一直在考慮腫瘤新生抗原產品跟其它藥物的聯用，甚至不同形式腫瘤新生抗原產品之間的聯用。實際上，我們已經開始著手安排一些動物實驗了，初步結果來看，治療效果很值得期待。」
「未來，立康要打造診斷 - 治療 - 預後以及長期維持治療的完整閉環。我們希望基於不斷完善的研發平臺能夠產出源源不斷的產品，持續挖掘腫瘤新生抗原的潛力，惠及每一位同我母親一樣的癌症患者，給他們帶來新的機會。」
生輝了解到，立康在 2019 年 10 月完成了 Pre-A 輪融資，陳立透露，目前正在和國內外領先的相關專業投資機構接觸，將啟動下一輪融資計劃。
立康團隊目前有 50 人左右，核心成員都是該領域的資深科學家，「雖然我們是一群『本土』科學家，但是我們的科學家團隊在免疫學方面有很深厚的造詣，也十分尊重新藥研發的規律。從產品設計理念、相關平臺建設、產品開發效率以及早期臨床試驗結果來看，立康在這一領域處於國際上的第一梯隊。我們也希望在中國本土開發出國際一流的新藥。」 陳立對於立康未來的發展充滿信心。