導語：成骨不全症，被人親切地稱為「瓷娃娃」，是公認的一種罕見病。在中國大約有10萬以上的成骨不全症患者，患者每天面臨著疼痛，面臨著隨時骨折的危險；在經濟方面，成骨不全症患者幾乎每次骨折都需要手術治療，每次手術費用大約３萬元，每年還需要藥物注射治療，幾乎不是一個普通家庭可以承擔的。成骨不全症是一種致死率及致畸率極高的常見的遺傳性骨病。
01你了解「瓷娃娃」的世界嗎，挖掘成骨不全症的奧秘，讓脆弱變堅強
1、什麼是成骨不全症？
成骨不全症是一種危害極其嚴重的常見單基因遺傳性骨病，是以骨骼脆性增加、反覆骨折為主要臨床表現的遺傳性骨病，屬於診斷及治療均面臨挑戰的罕見病，目前尚缺乏有效的針對病因的治療策略。以低骨量、骨脆性增加、反覆骨折、骨骼畸形為主要臨床表現的單基因遺傳性骨病，是骨骼Ⅰ型膠原蛋白代謝異常所致的骨病，新生兒患病率為1‰-1/1.5萬。
此外，成骨不全症作為一種廣泛性結締組織疾病還可引起多種複雜骨骼外表現，包括藍鞏膜、關節韌帶鬆弛、牙本質發育不全和聽力異常等。成骨不全症起病年齡早，危害嚴重，甚至部分患者在宮內或嬰幼兒期即出現多個部位的反覆脆性骨折。顯著降低患者生活質量，病情嚴重者可死於胸廓畸形引發的肺部感染、呼吸和循環功能衰竭，給家庭和社會帶來沉重經濟負擔。
2、成骨不全症的發病機制
目前研究認為成骨不全症發病機制是由於Ｉ型膠原合成、組裝、摺疊、交聯、礦化以及成骨細胞功能調控過程發生異常。在骨骼的有機質中，Ｉ型膠原是含量最為豐富的骨基質蛋白，在骨骼機質蛋白中比例佔90%以上，不僅具有維持骨強度和骨結構完整性的重要作用，亦對骨骼細胞分化和成熟具有一定的調節作用。
在Ｉ型膠原形成過程中，任一基因與其合成、翻譯後修飾、摺疊、轉運、分泌、礦化及其表達調控相關的蛋白的編碼基因發生突變，都會影響Ｉ型膠原正常合成，或引起膠原數量減少或引起膠原結構異常，從而導致BMD降低、骨脆性升高、脆性骨折的反覆發生和骨骼畸形。
3、成骨不全症的分型
1979年Sillence等依據臨床及影像學資料首次將成骨不全症分為四種類型：Ⅰ型（輕型、骨骼無畸形）、Ⅱ型（圍產期致死型）、Ⅲ型（重型、骨骼畸形逐漸進展）、Ⅳ型（中等型）。在較長時間裡，人們認為成骨不全症僅由於Ⅰ型膠原α鏈的顯性基因（COL1A1，COL1A2）突變所致。
隨著未知基因突變及獨特臨床特點的發現，2004年成骨不全症分型拓展到了七種類型。之後，隨著基因測定技術的發展，一些參與Ⅰ型膠原轉譯後修飾、骨細胞信號通路、調節骨基質平衡等導致成骨不全症的新型基因：IFITM5、SERPINF1、CRTAP、LEPRE1、FKBP10、SERPINH1、TMEM38B等逐漸被發現，從而進一步擴展了成骨不全症的分型。
02成骨不全症會有怎樣的表型？掌握以下幾個特徵，關注患者身體健康
1、主要特徵
骨質疏鬆及輕微外力下反覆骨折是成骨不全症患者的主要特徵之一。Ⅰ型膠原合成受限或障礙，使成骨不全症患者不能形成足量或具有正常活性的骨基質，致骨強度下降，易於發生輕微外力下的反覆骨折。當Ⅰ型膠原數量減少，結構未發生變化時，表型較輕為Ⅰ型成骨不全症。
研究發現Ⅰ型成骨不全症中約10%的患者在兒童期未發生過長骨骨折，但經基因確診的成骨不全症患者中，前臂和小腿至少有一個部位的BMD低於常人。當Ⅰ型膠原結構發生變化時，表現為中型至致死型。嚴重的骨骼畸形及骨折後制動會導致骨量進一步流失，導致骨量減少、骨質疏鬆。
2、藍色鞏膜
藍色鞏膜可能是由於鞏膜厚度變薄所致，1972年Eichholtz等報導：Ⅰ型成骨不全症患者中鞏膜厚度正常，但鞏膜膠原纖維之間的電子緻密顆粒增加。大多數的Ⅰ型成骨不全症患者存在不同程度的藍色鞏膜，而Ⅲ型、Ⅳ型成骨不全症患者在嬰幼兒時期可以存在藍鞏膜，但童年期間逐漸消失。
3、牙本質發育不全
牙本質發育不全是成骨不全症患者的另一個重要特徵，與Ⅰ型膠原的分子異常相關。患者牙齒呈透明樣，或獨特的淺灰色，易在早期出現磨損或破裂。研究發現該特徵在Ⅲ型、Ⅳ型成骨不全症患者中常見。影像學資料顯示此類患者的牙根較短，冠狀神經根接頭處收縮。
4、聽力下降
進展性的聽力下降，最常見於二十、三十及四十歲患者，五十歲的患者中約有一半喪失聽力。其在Ⅰ型成骨不全症患者中最普遍，Ⅳ型成骨不全症中則報導最少。30歲以上的Ⅰ型成骨不全症患者中95%會出現聽力下降，其中13/16早期聽力受損的成骨不全症患者為COL1A1突變所致。
03成骨不全症患者應該何去何從？掌握以下兩點，讓「瓷娃娃」變堅強
1、雙膦酸鹽
雙膦酸鹽是焦磷酸的類似物，可以與礦化骨中的羥磷灰石緊密結合，有效抑制骨吸收水平、促進骨密度增加、降低骨折風險。髂骨間的組織形態學研究顯示靜脈輸注雙膦酸鹽可以顯著減少骨皮質表面的骨吸收，而不影響成骨細胞活性。
臨床中雙膦酸鹽被廣泛用於治療骨質疏鬆，在多個臨床試驗中被證實可以有效降低絕經後骨質疏鬆、男性骨質疏鬆及糖皮質激素性骨質疏鬆的骨折風險。雙膦酸鹽可有效促進BMD增加，降低骨轉換指標，且部分研究還表明雙膦酸鹽類藥物可有效降低骨折發生率。
2、其他藥物
除雙膦酸鹽，其他治療成骨不全症患者的藥物也在研究探索中，如：甲狀旁腺激素。人重組甲狀旁腺激素，可以通過促進骨合成代謝，進而促進成骨不全症患者腰椎及髖部的aBMD增加、椎體vBMD及強度的增長。
骨硬化素單克隆抗體（SOST-ab）SOST是骨細胞分泌的一種蛋白質，通過與成骨細胞表面的LRP5結合來抑制骨形成。有研究發現SOST-ab可以通過刺激骨形成促進骨量增加目前SOST-ab被認為是一種治療成骨不全症的潛在方法。
結語：成骨不全症群體也面臨著許多問題。護理知識與服務的缺乏，生活場所的無障礙設施缺乏，醫療費用負擔過重，藥物可及性低，受教育權利被侵犯，維權困難等諸多問題。這些問題導致其一直無法正常融入社會生活，解決好成骨不全群體的問題是國家社會文明進步，建設社會主義和諧社會的重要一步。