原創 姚小燕 醫學界風溼與腎病頻道 收錄於話題#你「藥」知道18個
抗磷脂症候群孕期應當如何用藥？
抗磷脂症候群與病理妊娠
抗磷脂症候群（APS）是一種系統性自身免疫性疾病，患者體內存在抗磷脂抗體，易導致動靜脈血栓或病理妊娠。據報導，APS是引起90%難治性流產的原因。
目前APS是唯一被證明與復發性流產相關的自身免疫性疾病。目前認為，當其他瀰漫結締組織疾病（CTD）病情穩定情況下，仍出現復發性不良妊娠，應考慮合併產科APS。
APS患者很容易形成血栓，導致胎盤功能不全，會引起習慣性流產、胎兒宮內窘迫、宮內發育遲滯或死胎。如果不給予特定治療，抗磷脂抗體陽性患者胎兒丟失率可高達90%，再次妊娠的活產率不足10%。
抗磷脂抗體譜
三種經典的抗磷脂抗體：抗心磷脂抗體（ACL）、抗β2–糖蛋白Ⅰ抗體（β2–GPⅠ）、狼瘡抗凝物（LA） 。
LA與血栓形成密切相關；
IgM型ACL與中晚期流產相關；
抗β2-GPI抗體具有LA活性，假陽性低，與血栓相關性比ACL強，診斷原發性抗磷脂症候群敏感性與ACL相仿；
聯合檢測ACL、LA和抗β2-GPI可顯著提高APS的檢出率。
需要注意的是APL出現並不一定發生血栓，約10%的普通人可能出現過一過性低滴度的ACL。不到1%的人存在高滴度的ACL或者狼瘡抗凝物試驗陽性。一般來說，隨著年齡增長，抗磷脂抗體的陽性率會增加。
除三種經典抗磷脂抗體外，人們還發現很多「診斷標準外」的抗磷脂抗體。主要包括：抗凝血素抗體、抗靈芝絲氨酸/凝血酶原（aPS/PT）抗體、抗磷脂醯乙醇胺抗體、抗β2-GPⅠ結構域1抗體（Domain 1抗體）、抗膜聯蛋白A5抗體，抗膜聯蛋白A2抗體、抗波形蛋白/心磷脂複合物抗體、抗蛋白C抗體，抗蛋白S抗體等九種抗體。
其中，有研究認為抗Domian 1抗體對APS和非APS有較好區分度，但抗Domian 1敏感性較差，不能替代抗β2-GPⅠ抗體。
APS患者，尤其是產科APS患者，傳統三種經典抗磷脂抗體陽性率較低，每一種抗體陽性率並不高。對於不能除外APS而經典三種抗磷脂抗體陰性的患者，建議聯合檢測上述9種「診斷標準外」的抗磷脂抗體。
產科APS診斷標準
產科APS與經典血栓性APS在實驗室檢查及免疫病理學方面均存在差異，血栓性APS可以不發生產科併發症，產科APS也常無血栓表現，僅有2.5%~5%的APS患者同時出現血栓和病理妊娠。
一般來說，我們會參考2006年修訂的Sapporo標準來診斷APS。然而，在該標準下，許多產科APS容易漏診。臨床上部分尚不符合經典APS診斷標準的「非標準化產科APS女性」（NOAPS）在按標準化產科APS治療有效。
有學者提出了「非標準化」的產科APS診斷分類標準，認為滿足「1條非標準化臨床標準+2條Sapporo標準的實驗標準；或者一條非標準化實驗室標準+2條Sapporo標準的臨床標準」即可診斷產科APS，詳見表1。
表1 "非標準化"的產科抗磷脂症候群診斷分類標準
上述該標準仍需更多臨床試驗來驗證。目前APS分類標準不能滿足產科APS診斷需求，新的APS診斷標準制定正在進行中。
APS患者妊娠用藥原則
歐洲抗風溼聯盟（EULAR）在2017年發表了關於系統性紅斑狼瘡和/或APS女性健康、家庭計劃、輔助生育、妊娠和絕經期管理的指南。
指南中推薦
對於原發性或繼發性APS的女性，孕期推薦聯合使用小劑量阿司匹林和肝素，可降低妊娠不良轉歸的危險性；
部分患者可使用其他治療，如妊娠第一階段給予潑尼松/羥氯喹，靜脈用丙種球蛋白，或血漿置換（如頑固性產科APS、既往血栓史、特別是既往或新發腦血管事件，以及3種aPL陽性患者）。
產科APS的標準治療方案：
低劑量阿司匹林和低分子肝素
1.阿司匹林: 阿司匹林可以減少機體內血栓素形成，同時也能通過增加白細胞介素3來促進胎盤發育。可能對早期受精卵著床有益。
2.低分子肝素: 低分子肝素抗凝應遵循「寧早勿晚，寧多勿少，寧長勿短」的原則，充分抗凝是治療APS關鍵。低分子肝素不能通過胎盤，孕婦使用相對安全，不良反應小，可以持續用藥。
阿司匹林、肝素和低分子量肝素（LMWH）能有效預防妊娠相關血栓、復發性流產、胎死宮內、胎兒宮內窘迫和早產等風險，可極大改善產科APS妊娠結局，使活產率達78%。由於華法林能通過胎盤屏障，對胎兒有嚴重致畸作用，因此妊娠期禁用此藥，其主要用於產後血栓防治。
根據患者有無血栓及不良妊娠病史，相關推薦治療方案如下圖（圖1）。應該注意的是，低劑量阿司匹林應該在孕前4周以上啟用。產後在情況應儘快使用低分子肝素。
圖1 APS的標準治療方案
註：治療量：1次100 U/kg，12 h1次；預防量：1次100 U/kg，每日1次
難治性產科APS的
序貫治療推薦
經過標準正規的低分子肝素+低劑量阿司匹林治療後，仍有部分APS患者出現妊娠不良事件。雖產科APSF標準治療為「阿司匹林+低分子肝素」，但是如果聯合小劑量激素和羥氯喹，可明顯提高治療成功率，而不良反應不增加。劉湘源教授等在綜合國內外文獻結合臨床實踐基礎上，推薦難治性妊娠APS的序貫治療方法如下表（表2）。
表2 難治性妊娠APS的序貫治療方案
LMWH：低分子肝素
目前推薦，因APS導致難治性或者反覆不良妊娠超過4次以上，推薦多種藥物聯合治療。
APS患者圍產期用藥
妊娠達28周，7d內可能分娩者，為促進胎肺成熟可使用地塞米松6mg肌肉注射q12h*4次，或者倍他米松12mg肌肉注射q24h*2次；
有血栓史者：提前1周停阿司匹林，提前24小時停低分子肝素；
無血栓史者：提前1周停阿司匹林，提前12小時停低分子肝素。
長期應用激素的患者圍產期激素調整：
術前氫化可的松100mg，術後氫化可的松100mg, Q6h，共3天。
小劑量方案：術前氫化可的松100mg，術後氫化可的松25~50mg, Q8h，共3天。
通常3天後糖皮質激素快速減量至術前維持量。
APS患者對於小手術應激狀態，通常把維持量翻倍或者增加到相當於強的松15mg治療1-3天即可。
APS患者產後用藥
所有APS患者產後6-8小時恢復使用肝素（視情況儘快）。產後2-3周恢復華法林治療。由於哺乳期患者血栓風險大大增加，無血栓史APS患者推薦用至產後12周後停藥。有血栓史患者，推薦終身抗栓。
針對有血栓史患者停用抗凝藥物的問題，2017年LUPUS研究納入了44例（原發+繼發APS）有血栓病史而因各種原因停用了抗凝藥物患者。結果顯示，這些患者中25%再發血栓，其中3例在停藥2周內發生災難性APS。目前認為無論抗磷脂抗體是否轉陰，APS患者停用抗凝後再發血栓風險高。有血栓史的APS患者停用抗凝治療需非常慎重。
小結
APS治療目的是減少血栓事件、減少不良妊娠。經過適當治療，70%以上的女性患者可成功懷孕。抗凝治療主要針對抗磷脂抗體陽性且既往有不良妊娠史或既往有血栓形成的患者。孕早期的抗凝治療可以減少抗磷脂抗體對滋養細胞的影響，孕中晚期治療可防治血栓形成。
對只有抗磷脂抗體陽性而既往無血栓形成病史及流產史的患者，應密切觀察及隨訪。有研究認為，因抗β2-GPⅠ抗體和復發性流產有相關性，如果抗β2-GPⅠ抗體≥15RU/mL時，需進行抗凝治療。存在高滴度抗磷脂抗體，3個經典抗磷脂抗體均為陽性者的高危妊娠患者，建議加用激素及羥氯喹治療。
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本文首發：醫學界風溼與腎病頻道
本文作者：姚小燕
本文審核：陳新鵬 副主任醫師
責任編輯：風禾 茜茜
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原標題：《反覆流產、胚胎停育，抗磷脂症候群合併妊娠如何用藥？|你「藥」知道》
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