近50年來，各國研究人員積極投身於癌症疫苗的研究，這一概念從提出到現在研究者們還是無法確切的知道它的病理生理學機制與工作原理。
一部分研究僅能在細胞層面起作用，一部分只適用於小鼠無法在人類身上作用，使得腫瘤疫苗方面至今沒有大的改變。過去十多年的研究裡，我們可能一開始就找錯了方向。
日前，蒙特婁大學免疫與癌症研究所(IRIC)的一組研究人員證明了疫苗的有效性，突破了這一難題。該團隊的研究成果發表在《科學》子刊《Science Translational Medicine》雜誌上。
不僅如此，它還可以成為一種非常有效、無侵入性和具有成本效益的抗癌工具。這一發現標誌著癌症疫苗研究的重大突破。
非編碼DNA打破僵局
世界各地的許多研究團隊都在進行有關癌症疫苗的研究，大家都是從編碼DNA著手，但是結果都不理想。然而，與其他團隊不同，IRIC的團隊找到了新的突破口：非編碼DNA。
編碼區DNA只佔人類基因組的2%，非編碼DNA佔我們細胞DNA的98%。IRIC研究團隊猜測已知的「非編碼」DNA序列可能已被影響基因表達的DNA甲基化「沉默」。然後他們將研究方向轉向非編碼DNA序列。
大部分腫瘤抗原來源於非編碼區
從非編碼區域派生出的TSAs具有許多獨特的，高度相關的特徵。非編碼區域是TSAs的主要來源，實驗小組發現了免疫細胞產生的17種TSAs中的9種，人類腫瘤細胞產生的23種TSAs中的4種
考慮這些諸多因素，實驗小組開發了一種蛋白質基因組學方法，能夠識別來自基因組任何區域的TSAs，並識別影響TSA免疫抗原的特徵。他們用這種方法研究了兩種小鼠腫瘤系CT26和EL4，以及7種原發性人體樣本，包括4種b系急性淋巴細胞白血病和3種肺癌。
針對單個TSAs的免疫可對EL4細胞提供不同程度的保護
更好地識別抗原
在2000年和2005年，一些研究發現T淋巴細胞能夠識別並穿透癌細胞以攻擊它們。淋巴細胞浸潤腫瘤細胞的時間越長，對腫瘤治療效果越好，患者存活的時間也越長。在當時的發現後，隨即開發了一種能夠刺激患者的免疫系統的藥物，讓T淋巴細胞更好作用於腫瘤，這種藥物能夠對抗25%的癌症病例。
T淋巴細胞通過細胞表面存在的外來抗原(或肽)來識別腫瘤。然而，即使這些抗原被免疫系統識別，它們也不足以刺激淋巴細胞攻擊並摧毀它們。
因此，研究疫苗的重點在於識別腫瘤特異性抗原，以便讓免疫系統更有效地攻擊它們。由於這些抗原是基因缺陷的結果，雖然許多研究小組追蹤到了已知編碼抗原和蛋白質的DNA片段的罪魁禍首，但是他們並沒有成功。
有效的疫苗測試
通過向實驗小鼠注射不同類型的癌細胞，IRIC團隊能夠識別出大量來自DNA非編碼部分的抗原，其中一些抗原不僅是某種癌細胞特有的，而且是不同類型癌症的共同抗原。這使得研究小組能夠開發出一種基於白血病細胞的疫苗，該細胞含有一些已識別的抗原。
實驗小組將這些抗原注射到小鼠體內，測試發現每一個抗原都能消滅10%到100%的白血病。接下來他們又重新注入了新的白血病細胞，發現小鼠體內殘存抗原依然可以對抗白血病。這表明了這種抗原的長期效果。
幾種癌症的希望
隨後實驗小組在人類白血病細胞中也發現了同樣的抗原。這一發現為開發治療人類白血病和肺癌的疫苗提供了了可能性。
白血病和肺癌的突變基因處於序列兩端，屬於源頭突變。IRIC團隊專注於這兩種特定類型的癌症。事實也證明，這種疫苗對白血病的治療是有效的，這一事實在對治療其他類型的癌症方面提供了希望。
IRIC小組相信開發針對性抗原治療癌症的疫苗將是一種低成本、高效益的治療癌症方法，一方面可以大大簡化治療方案，另一方面可以避免其它治療帶來的諸多副作用。
EL4 TSAs的高表達是必要的，但不足以誘導抗白血病反應
存在的缺陷
第一，實驗小組的方法與經典錯誤發生率的計算不兼容，TSAs必須通過MS光譜進行細緻驗證。理想情況下，還必須使用合成肽類物進行驗證。
第二，方法過分依賴於MS光譜（它的動態範圍有限），他們只能檢查到一些TSAs多的區域。
第三，由於TSA的免疫抗原無法預測，他們必須對每個TSA進行實驗測試。
參考文獻：
Noncoding regions are the main source of targetable tumor-specific antigens, Science Translational Medicine (2018). DOI: 10.1126/scitranslmed.aau5516
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