2020年,這20款創新療法值得關注(下)

2020-12-13 騰訊網

▎藥明康德/報導

聖誕節已經來了，新年還遠麼？昨日，藥明康德內容團隊介紹了2020年值得關注的10款有望獲得FDA批准的重磅新藥。在今天的這篇文章裡，我們將介紹在新的一年裡可能來不及得到FDA的批准，但依舊值得關注的10款在研療法。

JNJ-4528：緩解率100%的CAR-T療法

公司：楊森，南京傳奇

適應症：復發/難治性多發性骨髓瘤

JNJ-4528（又名LCAR-B38M）是楊森（Janssen）公司和南京傳奇公司聯合開發的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法。它具有兩個靶向BCMA的抗體蛋白域，是一款結構獨特的CAR-T療法。在今年的ASH年會上，這款CAR-T療法在治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者的臨床試驗中表現出100%的總緩解率和69%的完全緩解率。

JNJ-4528在CARTITIDE-1臨床試驗中產生持久的深度緩解（圖片來源：參考資料[11]）

楊森計劃在2020年中期向美國FDA遞交監管申請。

Tirzepatide：具有雙重作用機制的降糖療法

公司：禮來

適應症：2型糖尿病

禮來公司開發的tirzepatide是一款多肽類藥物，具有胃抑制多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑的功能。這款在研新藥可以提高胰腺β細胞功能，提高患者的胰島素敏感性。

在今年美國第79屆糖尿病協會（ADA）大會上公布的臨床試驗數據表明，tirzepatide能夠導致患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和體重顯著下降。而且，tirzepatide在治療2型糖尿病患者的過程中還能夠改善與NASH相關的生物標誌物水平。

Tirzepatide的潛在作用機理和藥效（圖片來源：禮來官網）

Tirzepatide目前在多項3期臨床試驗中接受檢驗，治療2型糖尿病患者，根據禮來公司今年第三季度財報的信息，進展最快的臨床試驗將在2020年9月完成。

BMS-986165：臨床開發進度領先的TYK2抑制劑

公司：百時美施貴寶

適應症：銀屑病，紅斑狼瘡，克羅恩病，潰瘍性結腸炎

TYK2是JAK家族的成員之一，在介導IL-12，IL-23和1型幹擾素信號方面具有重要的作用。JAK家族抑制劑在治療多種炎症性和自身免疫性疾病中已經表現出顯著的療效，然而由於第一代JAK抑制劑特異性不高，導致它們的毒副作用較強。TYK2特異性抑制劑可能具有更小的毒副作用。

JAK信號通路以及靶向JAK家族蛋白的靶向療法（圖片來源：參考資料[1]）

BMS開發的BMS-986165是一款口服TYK2別構抑制劑，它通過與TYK2調節蛋白域的結合，能夠強力特異性地抑制TYK2的激活。它在治療銀屑病的2期臨床試驗中已經表現出優良的療效和安全性。同時，在治療狼瘡性腎炎和炎症性腸病的小鼠模型中也表現出良好的活性。目前，BMS-986165在多項臨床試驗中治療不同自身免疫性疾病和炎症性疾病。

Bempegaldesleukin：尋找免疫檢查點抑制劑的好幫手

公司：Nektar

適應症：轉移性黑色素瘤

包括PD-1/PD-L1抑制劑在內的免疫檢查點抑制劑雖然在治療多種癌症方面取得卓越的療效，但是仍然有很多患者對這些療法沒有響應。因此，癌症免疫療法的重要研究方向之一是找尋免疫檢查點抑制劑的「好幫手」，構建組合療法擴展檢查點抑制劑的療效和使用範圍。

Nektar公司開發的bempegaldesleukin是一款傾向與CD122受體結合的IL-2信號通路激動劑。通過選擇性激活IL-2信號通路，bempegaldesleukin可能在激活CD8陽性，CD4陽性T細胞和天然殺傷細胞的同時，不激活抑制免疫反應的調節性T細胞（Treg）。

Bempegaldesleukin作用機制（圖片來源：Nektar公司官網）

BMS與Nektar達成數額高達36億美元的研發合作，在多種癌症類型中檢驗bempegaldesleukin與BMS管線中免疫檢查點抑制劑Opdivo和Yervoy聯用的療效。在治療轉移性黑色素瘤的1/2期臨床試驗中，bempegaldesleukin與Opdivo構成的組合療法達到53%的客觀緩解率，34%的完全緩解率和74%的疾病控制率。這一組合療法已經獲得FDA授予的突破性療法認定，用於治理無法切除或轉移性黑色素瘤患者。

Tezepelumab：造福哮喘患者的「first-in-class」療法

公司：安進，阿斯利康

適應症：嚴重哮喘

Tezepelumab是安進公司和阿斯利康公司聯合開發的胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）抑制劑。TSLP是一種上皮細胞因子，它是多種炎症途徑的上遊調節子，對氣道炎症的發生和持續進行至關重要。阻斷TSLP可以阻止免疫細胞釋放促炎細胞因子，從而預防哮喘惡化和改善哮喘控制。

在2b期臨床試驗中，不同劑量的tezepelumab作為附加療法，顯著降低了廣泛哮喘患者群體的疾病惡化率。FDA因此授予這一療法突破性療法認定，治療嚴重哮喘患者。

目前，檢驗tezepelumab治療症狀得不到控制的嚴重哮喘患者的3期臨床試驗已經完成患者註冊，預計在2020年下半年獲得結果。除了治療嚴重哮喘以外，tezepelumab還在2期臨床試驗中用於治療特應性皮炎和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。

Mirikizumab：IL-23/IL-17明星信號通路催生的又一款靶向療法

公司：禮來

適應症：銀屑病，克羅恩病，潰瘍性結腸炎

IL23/IL-17可以稱得上是治療炎症性疾病的明星信號通路，它已經催生了多款潛在重磅藥物，包括諾華公司開發的IL-17A抗體Cosentyx（secukinumab），楊森公司的IL-12/IL-23抑制劑Stelara（ustekinumab），艾伯維公司的Skyrizi（risankizumab）等等。

靶向IL-23/IL-17信號通路的創新療法（圖片來源：參考資料[12] ）

禮來公司開發的mirikizumab是一款通過與IL-23的p19亞基相結合，阻斷IL-23信號傳導的單克隆抗體。目前，禮來公司已經展開多項3期臨床試驗，檢驗mirikizumab治療銀屑病、克羅恩病、和潰瘍性結腸炎的效果。治療銀屑病的關鍵性3期臨床試驗有望在2020年獲得結果。

除了禮來公司的mirikizumab以外，優時比（UCB）公司的IL-17A/IL-17F雙重抑制劑已經在3項關鍵性3期臨床試驗中達到主要終點，預計在2020年中期遞交監管申請。

Efgartigimod：靶向FcRn的「first-in-class」療法

公司：Argenx

適應症：多種自身免疫性疾病

免疫球蛋白G（IgG）抗體在人體抵抗外來病原體入侵時起到重要的作用，然而，它們也是導致自身免疫性疾病的重要原因。FcRn受體的作用是防止IgG的降解，因此通過防止IgG與FcRn的結合，能夠導致介導自身免疫性疾病的IgG抗體更快耗竭，從而減輕疾病症狀。目前，包括Alexion、優時比和Roivant在內的多家公司在開發靶向FcRn受體的靶向療法。而研發進展最快的產品時Argenx公司的efgartigimod。

Efgartigimod目前在3期臨床試驗中用於治療重症肌無力（Myasthenia Gravis）和免疫性血小板減少症（ITP）。治療重症肌無力的3期臨床試驗有望在2020年下半年獲得結果。

Mosunetuzumab：挑戰CAR-T療法的雙特異性抗體

公司：羅氏

適應症：血液腫瘤

羅氏開發的mosunetuzumab是一款靶向CD20和CD3的雙特異性抗體。它能夠起到T細胞連接器（T-cell engager）的作用。在今年的ASH年會上，羅氏公布的1/1b期臨床試驗數據表明，mosunetuzumab作為單藥療法，在治療復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者時表現出可喜的抗癌效果。而且對於接受CAR-T療法之後，疾病繼續進展的患者也能夠產生療效。

Mosunetuzumab在惰性和侵襲性NHL患者中的療效數據（圖片來源：參考資料[10]）

AMG 510：KRAS靶向療法的突破

公司：安進

適應症：攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌，結直腸癌等癌症

今年可以說是KRAS小分子抑制劑開發獲得突破性進展的一年。安進公司和Mirati Therapeutics公司都公布了各自的KRAS G12C小分子抑制劑的1期臨床結果。而安進公司的KRAS G12C抑制劑AMG 510在世界肺癌大會上公布的結果表明，在治療攜帶KRAS G12C的難治型非小細胞肺癌（NSCLC）患者時，接受推薦治療劑量治療的NSCLC患者達到54%的部分緩解率和100%的疾病控制率。而且，安進的臨床前研究表明，AMG 510與免疫檢查點抑制劑聯用，可能促進長期抗腫瘤T細胞反應。

目前，AMG 510治療NSCLC患者的2期臨床的患者註冊正在進行中，有望在2020年公布中期結果。AMG 510治療結直腸癌的2期臨床試驗也已經啟動。

Selpercatinib：靶向RET的精準療法

公司：禮來

適應症：攜帶RET變異的非小細胞肺癌，甲狀腺癌

Selpercatinib是禮來公司收購LOXO Oncology公司時獲得的高度特異性，強力口服RET抑制劑。它不但可以抑制野生型RET活性，也可以抑制可能出現的獲得性抗性機制。在今年的世界肺癌大會和ESMO年會上，禮來公司分別公布了selpercatinib治療NSCLC和甲狀腺癌患者的臨床試驗結果。

圖片來源：禮來公司官網

在治療難治型NSCLC患者時，selpercatinib達到68%的客觀緩解率（ORR）。治療攜帶RET激活性突變的經治甲狀腺髓樣癌（MTC）患者時，這款RET抑制劑達到56%的ORR。治療攜帶RET基因融合的甲狀腺癌患者的ORR為62%。

禮來公司已經在本月啟動3期臨床試驗，檢驗selpercatinib作為一線療法，治療攜帶RET基因融合的NSCLC患者的效果。

除了禮來公司的selpercatinib，Blueprint Medicines公司開發的RET抑制劑pralsetinib在治療攜帶RET融合的經治NSCLC患者時達到了60%的ORR和100%的疾病控制率。

2020年即將來臨，我們期待這些在研療法能夠在臨床開發中取得進展，早日上市，為廣大患者造福。

參考資料：

[1] Schwartz et al., (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201

[2] Vantage 2020 Preview – what’s in store for the biopharma sector? Retrieved December 24, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/corporate-strategy/vantage-2020-preview-whats-store-biopharma-sector

[3] Amgen Q3』19 Earning Conference Call. Retrieved December 24, 2019, from http://investors.amgen.com/static-files/dcc87140-3b2f-49b3-aff4-73bc09608c0d

[4] Tyk2 reaches tipping pointhttps://www.evaluate.com/vantage/articles/analysis/tyk2-reaches-tipping-point

[5] Lilly 2019 Q3 Earnings. Retrieved December 24, 2019, from https://investor.lilly.com/static-files/c4eae44d-aea0-4f4b-90d9-d7e6d86412af

[6] Blueprint Medicines Investor Day. Retrieved December 24, 2019, form http://ir.blueprintmedicines.com/static-files/2c290157-23bb-4d89-841a-0e079420f43f

[7] Burke et al., (2019). Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw1736

[8] Tezepelumab granted Breakthrough Therapy Designation by US FDA. Retrieved December 24, 2019, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/tezepelumab-granted-breakthrough-therapy-designation-by-us-fda-07092018.html

[9] Alexion's FcRn inhibitor takes a 2-pronged approach to tackling autoimmune diseases. Retrieved December 24, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/how-alexion-s-fcrn-inhibitor-could-treat-autoimmune-diseases-2-ways

[10] Ash 2019 – Roche doesn’t disappoint with bispecific. Retrieved December 8, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-roche-doesnt-disappoint-bispecific

[11] Ash 2019 – Johnson & Johnson overshadows Bluebird’s registrational reveal. Retrieved December 8, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-johnson-johnson-overshadows-bluebirds-registrational.

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