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在2006年出版的頗具爭議性的著作《物理學的麻煩：弦理論的興起、科學的衰落以及下一步的發展》中，理論物理學家李·斯莫林指出了「理論物理學中的五個大問題」。
問題1：量子引力問題
量子引力理論是理論物理研究的成果，既包括廣義相對論又包括粒子物理學的標準模型的理論。目前，這兩個理論描述了不同的自然尺度，並且試圖探索其重疊的尺度，而這些尺度所產生的結果並不十分重要，例如引力(或時空曲率)會變得無限大。物理學家們畢竟從未見過真正無限的自然，他們也不想看到。
問題2：量子力學的基本問題
了解量子物理學的一個問題是，它所涉及的物理基礎是什麼。量子力學中有很多種解釋：哥本哈根解釋，休·埃弗雷特二世有爭議的多世界解釋，甚至還有更多具有爭議性的解釋，不如參與性的人擇原理。在這些解釋中出現的問題是關於量子波函數崩潰的真實原因。
多數研究量子場論的現代物理學家不再把這些解釋與問題聯繫起來。對很多人來說，退相干原理就是通過解釋與環境的相互作用而導致量子坍塌。而且，物理學家能夠解出方程式，進行實驗，並在實踐物理時，並不需要解決在基礎水平上所發生的實際問題，因此，大多數物理學家並不想研究這些奇怪的問題。
問題3：粒子和力的統一
物理學的基本力有四種，而粒子物理學的標準模型只包含其中三種力(電磁力，強核，弱核)。重力不在標準模型中考慮。把這四種力統一為一個統一的場論，創建一個理論體系，是理論物理學的一個重要目標。因為粒子物理學的標準模型是量子場論，所以任何統一都必須包含引力，這就意味著問題3和問題1之間是有聯繫的。
此外，粒子物理學的標準模型中有許多不同的粒子——總共有18個基本粒子。很多物理學家認為，基本的自然理論應該有某種方式去統一這些粒子，所以要用更基礎的術語來描述它們。舉例來說，在這些方法中定義得最清楚的弦理論預言，所有粒子都是能量絲或弦的不同振動模式。
問題4：調諧問題
理論物理模型是一種數學框架，需要設定預測參數。對於粒子物理的標準模型，參數用18個粒子來表示，也就是說，參數是通過觀測來測量的。
但有些物理學家認為，該理論的基本物理原理應該是獨立於測量的。過去，統一場論曾引起過極大的興趣，也引發了愛因斯坦的著名問題：「上帝在創造宇宙時有沒有任何選擇？」宇宙的屬性在本質上決定了宇宙的形態？這是因為如果形式不同，這些屬性就無效了。
根據不同的物理參數、原始能量狀態等等，這一問題的答案似乎強烈地傾向於這樣一個觀點，即我們的宇宙只是其中可能的一個。這樣的話，問題就變成了為什麼我們的宇宙有這樣精細的屬性來允許生命存在。這就是所謂的「微調問題」，它促使一些物理學家轉向了人類學原理來進行解釋，這就要求我們的宇宙具有它所具有的特性，因為如果它是不同的特性，我們在這裡就不會提出這個問題。
問題5：宇宙奧秘問題
宇宙仍然有許多神秘之處，但是最讓物理學家煩惱的是暗物質和暗能量。這類物質和能量是被其重力作用所探測，但無法直接觀察到，因此物理學家們仍在努力弄清它們是什麼。然而，有些物理學家已經提出了對這些引力影響的代替解釋，這種解釋並不要求新的物質和能量形式，但這些代替對大多數物理學家來說是不受歡迎的。
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