原創 Sunny 醫學界腫瘤頻道
國內率先開展腸癌「三藥」方案應用，將啟動針對中國人群的改良研究。
結直腸癌是我國第三大高發癌症，具有發病率高、死亡率高的特點，嚴重威脅人們的身心健康。在內科藥物治療上，相比其他瘤種的快速發展，結直腸癌領域藥物的研究進展顯得比較緩慢。
今年3月，《柳葉刀-腫瘤學》發表了TRIBE2研究Ⅲ期研究結果。對於轉移性結直腸癌患者，研究者建議在一線接受FOLFOXIRI（氟脲嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康）加貝伐珠單抗治療的患者，在疾病進展後，重新引入FOLFOXIRI。
這一創新的治療方案引起國內外學者的廣泛討論。
TRIBE2研究原文截圖
該研究也引起了中山大學附屬第六醫院腫瘤內科鄧豔紅教授的關注，就該研究設計和結果，鄧豔紅教授和她的團隊在《柳葉刀-腫瘤學》上發表了評論性文章，為三藥聯合治療方案——氟脲嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康的進一步優化助力。
鄧豔紅教授發表的評論性文章截圖
針對TRIBE2研究和我國轉移性結直腸癌患者的治療現狀，「醫學界腫瘤頻道」特邀請鄧豔紅教授進行精彩分享。
三藥化療聯合靶向給患者帶來獲益
近年來，關於三藥聯合治療方案（氟脲嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康）在結直腸癌領域的研究越來越多，最早啟用該方案的Alfredo Falcone教授被稱為「三藥之父」。
「 我們團隊很早就開始關注三藥方案在結直腸癌的應用，並且在2014-2015年就已經設計並註冊了三藥方案在晚期一線、肝轉移轉化治療、直腸癌新輔助治療的多項前瞻性研究，也積累了較多的三藥方案應用的經驗。」
2014年，Falcone教授作為通訊作者在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了大型Ⅲ期研究——TRIBE研究，該研究比較了一線使用FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗與兩藥FOLFIRI聯合貝伐珠單抗的療效。結果表明，一線使用高強度治療方案FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗，不僅提高了有效率，還明顯改善了患者的生存預後。
「雖然TRIBE研究結果表明，三藥聯合貝伐珠單抗一線治療對比兩藥FOLFIRI聯合貝伐珠帶來了無進展生存（PFS）和總生存（OS）的獲益，但由於擔心三藥方案毒副作用，進展後治療方案的選擇尚不清楚，而且缺乏與FOLFOX聯合貝伐珠單抗對比的數據，導致了臨床實踐中三藥方案的應用較少。」鄧豔紅教授解釋道。
由於沒有與FOLFOX聯合方案進行比較以及後續治療方案選擇的問題，Falcone教授團隊進一步設計了TRIBE2研究，提出了一線進展後三藥聯合治療方案FOLFOXIRI再引入的大膽策略。結果再一次證實了高強度三藥化療聯合靶向給患者帶來的獲益。鄧豔紅教授表示，該研究的對照組是臨床一線應用更多的FOLFOX聯合貝伐珠單抗方案，進展後序貫FOLFIRI聯合貝珠伐單抗，更符合臨床習慣，也更有說服力。
研究結果顯示，數據截止時，中位隨訪時間為35.9個月。試驗組中位PFS為19.2個月（95％CI 17.3-21.4），對照組為16.4個月（95％CI 15.1-17.5）（HR=0.74，95％CI 0.63-0.88；p=0.0005）。研究者表示，對於先接受FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗，然後在疾病進展後重新引入相同的治療方案，對於轉移性結直腸癌患者來說似乎是更優的治療策略。
鄧豔紅教授表示，TRIBE2研究結果與既往的TRIBE結果相似，三藥一線化療與傳統的雙藥序貫化療相比，改善了PFS和遠期生存。同時三藥方案再引入是安全可行的，很好地解決了既往大家擔心後線治療如何選擇的顧慮。
提出研究三大疑問，原作者給出回應
鄧豔紅教授表示：「這是一個創新而勇敢的想法，可能會改變臨床實踐」。但在此次發表的評論性文章中，鄧豔紅教授對於TRIBE2研究提出了三個疑問，原作者也給出了回應。
■ 疑問1：BRAF突變亞組數據結果與TRIBE研究差異較大
此次發表的TRIBE2研究中，納入了更多具有BRAF突變的患者（每組10%），FOLFOXIRI加貝伐珠單抗在這些患者中並未顯示出生存改善。
在BRAF突變患者的亞組分析中，對照組患者PFS (HR=1.23，95%CI 0.72-2.09）和OS（HR=1.35，0.27-2.30）比試驗組更長（儘管不明顯）。對於BRAF突變的患者，我們是否仍應使用FOLFOXIRI加貝伐珠單抗作為一線治療？有多少患者的BRAF突變亞組患者的腫瘤具有高水平的微衛星不穩定性，他們在隨後的治療中是否使用了PD-1抑制劑？
原作者回應
原作者指出，對於BRAF突變的患者，實際上在TRIBE和TRIBE2中均未觀察到研究藥物與RAS或BRAF突變狀態之間的相互作用，一線高強度化療方案的影響可能獨立於RAS和BRAF突變狀態。
另外，對於BRAF突變亞組患者，TRIBE2研究中對照組方案FOLFOX+貝伐珠單抗的生存結果優於TRIBE研究中對照組方案FOLFIRI+貝伐珠單抗。既往也有研究觀察到在BRAF突變患者中使用含奧沙利鉑的雙藥化療優於較含伊立替康的雙藥化療方案，因此，對照組的不同可能是TRIBE與TRIBE2研究在BRAF亞組結果不一致的原因之一。
儘管在TRIBE和TRIBE2研究中，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗方案的中位PFS相似，但與TRIBE相比，TRIBE2研究中中位OS更短。因為在TRIBE2研究中，BRAF突變亞組患者在隨機分組後6個月內發生死亡的比例更高。
■ 疑問2：三藥方案再引入人群的選擇及有效率
FOLFOXIRI加貝伐珠單抗再次引入治療後的客觀緩解率（ORR）如何？在接受一線治療的疾病穩定的患者中，有多少人再次接受治療？這些患者的ORR又是多少？這些患者是否從重新引入治療中獲得任何收益？
「原作者收到我們評論性文章後，補充了這部分數據。」鄧豔紅教授說。
原作者回應
在疾病進展後再次引入三藥聯合貝伐珠單抗治療的患者ORR為18％；對照組在一線FOLFOX聯合貝伐珠單抗治療進展後，二線接受FOLFIRI聯合貝伐珠單抗治療的ORR為13％。三藥聯合貝伐珠單抗組疾病進展後再引入三藥方案治療的患者有132例，三藥再引入的有效率僅5%（2例達到客觀緩解）。
而在一線治療期間達到客觀緩解的90例患者中，再引入三藥時的有效率為24%（22例達到客觀緩解）。
■ 疑問3：總生存曲線在早期存在交叉
根據總生存曲線，試驗組中約15%的患者中位OS較短。兩組在致命不良事件和疾病進展方面無顯著差異[試驗組339例患者中22例(6%)，對照組340例中13例(4%)]，這表明，小部分試驗組患者可能受到治療帶來的傷害。
是否有分析能夠解釋無法從FOLFOXIRI加貝伐珠單抗治療中受益的患者的特徵是怎樣的？這些在一線或再次引入治療中具有快速進展或致命不良事件患者的特徵是什麼？這些患者的東部合作腫瘤學組（ECOG）的表現狀態如何？
原作者回應
關於OS曲線存在初始交叉問題，試驗組有小部分患者出現早期死亡事件，與317例未發生早期死亡的患者相比，試驗組早期死亡的22例患者在基線時ECOG PS評分更多為1或2分(36% vs 12%)，且有更多BRAF突變患者(25% vs 9%，p=0.042)。
同時，基於TRIBE2研究的數據：年齡＜75歲、ECOG PS 0分、既往未暴露過基於奧沙利鉑方案的輔助治療、右半結腸癌或RAS突變的患者，是比較適合考慮一線接受三藥聯合貝伐珠單抗治療的人群。
「三藥聯合治療方案」將進行中國版專屬研究
鄧豔紅教授團隊一直關注「三藥聯合治療方案」研究的前沿變化，對「三藥聯合治療方案」的療效非常認可。其團隊在國內率先開展了「三藥聯合治療方案」的臨床應用，且開展了多項「三藥聯合治療方案」治療的臨床研究，包括直腸癌的新輔助治療及晚期腸癌的轉化治療等，已有超過500例患者的管理經驗。
鄧豔紅教授認為，對於那些轉化治療的患者，需要爭取更高的有效率，在耐受性較好的前提下，一般多會選擇三藥聯合靶向治療的方案；對於一般情況較差，總體治療目標屬於姑息治療的患者，一般會選擇兩藥方案聯合靶向治療。從TRIBE研究及TRIBE2研究結果可以看到，即使是姑息治療，在患者能耐受的情況下，一線使用高強度的三藥聯合靶向方案，也能改善患者的生存預後。
據了解，鄧豔紅教授團隊正在進行的三藥聯合EGFR單抗在RAS野生型初始不可切除肝轉移患者中的有效率達95%，轉化成功率達67%。「該研究結果已經在今年ASCO GI壁報展示，而剛剛結束的ASCO年會中報告的CELIM2研究結果也印證了我們的數據。」
為了更好地推動方案的應用和落地，鄧豔紅教授團隊將啟動中國人群的改良劑量的TRIBE研究（III期隨機對照研究，TRIEB-C），以期待給出最適合中國人群的劑量和高級版證據。
「目前三藥聯合方案的研究多基因歐洲人群，標準的三藥方案劑量是奧沙利鉑 85mg/m2，伊立替康的劑量是165mg/m2，而氟脲嘧啶劑量為3200mg/m2，這個劑量水平最不合理的地方在於，與兩藥相比奧沙利鉑劑量維持不變的情況下，顯著上調了5-氟尿嘧啶（5-FU）的劑量。按照這個劑量，導致3級以上粒細胞減少和腹瀉高達50%和17%。」
鄧豔紅教授團隊對FOLFOXIRI進行了改良，下調了5-FU和伊立替康劑量。「劑量調整後療效是否會收到影響，就是我們最想解決的問題。同時，三藥在中國人群的總體的療效和安全性也需要更高級別的循證醫學證據的數據。」
對於中國版研究TRIEB-C，鄧豔紅教授表示，期待研究是陽性結果，以改變中國晚期結直腸癌的臨床實踐。
專家簡介
鄧豔紅教授
中山大學附屬第六醫院腫瘤內科主任、主任醫師，中國結直腸癌診療規範（2017版和2015版）專家組成員、中國老年醫學會腫瘤分會副會長、中國南方腫瘤臨床研究協會 (CSWOG)副秘書長及結直腸癌專業委員會副主委、廣東省女醫師協會消化腫瘤專業委員會主任委員、廣州市抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員、中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究委員會委員、中國醫師協會MDT專業委員會委員、中國抗癌協會大腸癌專業委員會化療青年委員、中國女醫師協會消化腫瘤專業委員會委員、廣東省醫學會腫瘤學分會委員及生物標誌學組副組長。
參考文獻：
[1]Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, et al.Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3,randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2020; 21: 497–507.
[2]Jianwei Zhang, Yue Cai, Xiaoyu Xie,Huabin Hu, Yanhong Deng，TRIBE2 results and toxicity. Lancet Oncol .Vol 21 June 2020
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：Sunny
責任編輯：Sharon
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