作為曾經參加過古巴飛彈危機、越南戰爭和海灣戰爭等軍事行動的美軍王牌偵察機，U-2憑藉出色的偵察性能技壓群雄，使美軍在歷次軍事行動中均佔有情報主動權。
用目前最先進的防空飛彈去攔截U-2高空偵察機，那可以說是相當輕鬆的，現在先進的防空飛彈可以「一拳一個小朋友」，打得U-2高空偵察機找不著頭。早在四五十年前，用防空飛彈去攔截擊落U-2高空偵察機已經並非是非常有難度、不可能做到的事了。歷史上一共有7架U-2高空偵察機被擊落，而且均是被防空飛彈擊落。
特別值得一提的是，其中5架都是被中國擊落的。從1962年到1967年這5年時間裡，中國地空飛彈部隊連續擊落了5架U-2高空偵察機，並生俘其中3名飛行員，戰績異常輝煌。剩下兩架U-2高空偵察機則被蘇聯防空飛彈擊落在蘇聯和古巴境內。
在陸續被擊落多架後，美國最終停止了派遣U-2高空偵察機偵察敵方敏感、高風險區域的行動。不難看出，U-2高空偵察機對付上世紀五六十年代的防空飛彈時，都已經力不從心，更別談去對抗如今的防空飛彈了。
最初U-2高空偵察機因為採用多項極為先進的航空技術設備，實用升限達到27430米，在執行偵察任務時，它的飛行高度都會保持在2萬米以上。這個飛行高度是蘇聯戰鬥機、截擊機明顯無法達到的。所以U-2高空偵察機可以在敵方領空來去自如。超過4700公裡的航程和長達8小時的續航時間，使U-2能夠對偵察區域實施連續不斷的高空全天候監視。機上裝配的長焦距航空相機如同飛行在高空的「天眼」，可以在20000米的高空多角度拍攝地面目標的清晰圖像。
不過，不久後U-2高空偵察機一生的死敵——薩姆-2（S-75）防空飛彈出現了，U-2高空偵察機的好日子也很快到頭了，被擊落的7架U-2高空偵察機幾乎都是薩姆-2（S-75）飛彈的傑作。
薩姆-2飛彈是蘇聯第一款中高空防空飛彈，採用無線電指令引導方式，飛彈長度超過10米，傾斜發射方式。它的最大射程達48公裡，最大射高為25000米，最大飛行速度接近四馬赫，從射高上看，就足以看出它可以對U-2高空偵察機形成重大威脅了。
而目前最先進的防空飛彈（注意並非是防空反導飛彈）應該是俄羅斯的S-400防空飛彈系統，它使用的40N6遠程飛彈射程最遠達400公裡，射高輕鬆超過3萬米，攔截打擊U-2高空偵察機還不是信手拈來。另外S-400防空飛彈系統配套的91N6搜索雷達、92N6多功能火控雷達等設備性能、功能非常先進，要發現鎖定U-2高空偵察機更是唾手可得。所以，U-2高空偵察機在如今防空飛彈面前，是非常脆弱的。
不過，目前美軍在冊的U-2偵察機還有32架之多，其中5架是教練型，剩餘27架都可以執行任務。美軍的U-2部隊認為這架飛機儘管老舊，但性能仍然能夠滿足一部分任務要求，因為目前世界上擁有俄羅斯那樣完善龐大而又先進的防空體系的國家，是很少的，U-2在地球上大部分國家的領空裡都能來去自如。
美國的U-2高空偵察機通常在20公裡的高度執行偵察飛行任務，在這個高度上，氧氣極為稀薄，氣壓也極低，人體的血液都幾乎要沸騰。所以，駕駛U-2高空偵察機，是一件很麻煩的事情。飛行員在接受飛行任務之前的12小時，需要要封閉備航。U-2屬於當時飛行高度最大的高空偵察機，駕駛艙內的增壓環境是按照9000米標準設計，而任務飛行高度多為18~20公裡，所以飛行員還要穿特製的增壓服，看上去就像是太空人。
U-2飛行員在起飛之前，需要吸氧備航。這是為了防止在飛行中遭到快速減壓的傷害，高空偵察機在快速爬升到2萬米高空時，如果座艙加壓不夠，飛行員會產生減壓症。他們必須先呼吸純氧，把血液裡的氮含量減到最少，以便防止產生減壓症造成腦血栓或腦梗阻，這很像是潛水員的操作。
此外，由於飛行時間長達十幾個小時，座艙又非常狹窄，飛行員無法解決「方便」問題。所以，U-2的飛行員還需要在小丁丁插上一根導尿管，這感覺，太酸爽了。因為早期的美制高空增壓服，忘記了設計排尿系統。有人說，穿條紙尿褲不就解決了？那個年代，還沒有紙尿褲呢，紙尿褲直到美國阿波羅登月計劃時才被大規模應用。