2020-09-09 15:17 |浙江新聞客戶端 |通訊員 童小仙 記者 鄭文
身體創傷非常常見，組織損傷後結構修復和功能重塑對於生命體的生存至關重要，涉及多種細胞和信號通路的協同激活以及有序地調控。對於很多組織而言，單細胞修復是組織修復和再生的基礎，如皮膚創傷、骨骼肌、心肌、以及神經系統的損傷修復等。那我們的身體到底如何進行自我修復呢？
浙江大學醫學院基礎醫學系、浙大二院雙聘教授徐素宏課題組一直以秀麗線蟲皮膚為模型，通過遺傳學、轉基因標記、快速活體顯微成像、基因編輯等技術，研究在體環境下表皮細胞如何感知損傷釋放信號調控創傷修復的分子細胞學機理。在過去的研究中，團隊發現鈣信號、線粒體活性氧能夠快速應激損傷並通過激活下遊RHO-1和CDC-42調控肌動蛋白多聚化實現傷口癒合。今年初，團隊也發現線粒體能夠通過快速的片段化加速傷口癒合（Nature Communications 2020）。然而，在此過程中肌動蛋白的多聚化如何實現表皮細胞膜結構的重塑並不清楚。
針對這一重要科學問題，2020年7月14日，徐素宏團隊在Developmental Cell上發表研究論文Actin polymerization and ESCRT trigger recruitment of the fusogens Syntaxin-2 and EFF-1 to promote membrane repair in C. elegans。該研究發現了線蟲皮膚細胞損傷後參與細胞膜修復的關鍵蛋白Syntaxin2和EFF-1，並解析了這兩個蛋白介導的體內單細胞損傷後細胞膜修復的潛在分子動態調控機制。
該項研究發現在表皮細胞修復過程中，有兩個關鍵的膜融合蛋白Syntaxin2和EFF-1發揮重要功能。通過RNAsequencing團隊發現表皮細胞損傷後這兩個基因在轉錄水平上快速上調；其次，Syntaxin2和EFF-1蛋白會逐步向傷口處有序富集；當這兩個基因敲降後會顯著影響細胞膜修復的進程並進而影響線蟲的生存。這些結果表明Syntaxin2和EFF-1是線蟲表皮細胞膜修復所必需的。
研究人員進一步通過轉基因標記、活體成像發現傷口癒合過程中肌動蛋白的多聚化是Syntaxin2和EFF-1向傷口處富集所必須的。同時，轉運必需內體分選複合體ESCRT Ⅲ也參與招募Syntaxin2和EFF-1修復複合體。在時間順序上，ESCRT III、Syntaxin2和EFF-1分別一步步向傷口處富集，幫助胞內囊泡向細胞膜傷口處轉運實現細胞膜的修復。研究人員還通過生化、體內split-GFP等實驗發現Syntaxin2和EFF-1存在相互作用，推測這兩個蛋白可能形成一個細胞膜修復複合體。有意思的是，Syntaxin2的N端會和EFF-1的胞內C端互作，可能負責招募EFF-1蛋白在傷口處的富集。由此，研究團隊提出了Syntaxin2和EFF-1修復破損細胞膜的模型：Syntaxin2和EFF-1在actin和ESCRT的幫助下形成細胞膜修復複合體，分別介導細胞膜內側和外側的修復，確保膜結構的完整性。
該研究利用線蟲表皮為模型，通過遺傳學、快速活體顯微成像、基因編輯和內源性標記等技術，首次在活體動物體內嘗試解析單細胞損傷的內源性調控機制，發現了關鍵蛋白，為今後通過遺傳篩選參與調控細胞膜損傷修復的關鍵基因奠定了基礎，同時也為研究複雜環境下研究細胞損傷內源性修復和再生機制提供了機會。在將來該領域的研究中，則需要更多而巧妙地利用活體動物，對細胞膜修復機制的了解則會獲得更多視野和思維上的拓展。通過對單細胞損傷修復和再生的研究，也可以加深我們對組織損傷修復和再生過程中細胞命運決定機制的認識，並為皮膚創傷修復、神經元損傷再生、肌肉損傷再生、胎盤損傷以及子宮內膜修復等領域提供理論借鑑。
該項研究工作由徐素宏研究組完成，得到了武漢大學周宇教授團隊在RNA sequencing數據分析上的大力支持。徐素宏實驗室博士研究生孟曦男和楊慶先為本文共同第一作者。徐素宏實驗室的研究方向主要聚焦組織損傷應激和傷口修復及再生的分子動態調控機制，線粒體感知應激損傷的內源性快速動態變化機理等（https://person.zju.edu.cn/suhongxu）。團隊希望有更多熱愛科學研究、對損傷修復和再生感興趣的學生、博士後加入。該項目的研究獲得了國家自然科學基金委，浙江大學百人計劃啟動資金和科技部重點研發項目的資助。
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