原創 姚雨濛 金文婷等 SIFIC感染官微
前言：中山感染探案系列至今共137期，還是首次對同一病例進行第2次探案，是上一次的診斷有誤嗎？若有興趣，請您參見中山感染探案第100期（），回顧這位患者一年多前的診治過程。
作者：姚雨濛 金文婷 馬玉燕
審閱：胡必傑 潘珏
一、病史簡介
患者，女性，62歲，江西人，2020-08-24收入感染病科。
主訴：右側臀部及大腿腫痛、破潰2月。
現病史：
2020年06月底，無明顯誘因下出現右臀部隱痛，伴局部發紅、硬結，未重視。
2020年07月初，出現發熱，Tmax 38.5℃，至當地醫院就診，查白細胞14.3X10^9/L，中性粒% 76.9%，予引流、換藥，考慮皮膚軟組織非結核分枝桿菌感染可能，07-12起予阿奇黴素0.25g qd+多西環素0.1g q12h+頭孢美唑2g q8h+阿米卡星0.4g qd治療，2周後體溫轉平，但期間右臀部、右大腿相繼出現包塊，逐漸增大，病灶紅腫、疼痛，並破潰流膿。膿液塗片和培養無特殊發現。2020-07-31 臀部膿液結核分枝桿菌、分枝桿菌菌種鑑定（PCR-反向點雜交）均陰性。
2020-8-024 因右側臀部、大腿疼痛明顯，破潰、滲液無好轉，就診我科。
既往史：2019年6月，因「反覆發熱1年，淋巴結腫大8月，皮疹2月」於我科診斷為播散性膿腫分枝桿菌感染，T細胞淋巴瘤待排，予阿奇黴素+多西環素+頭孢美唑+阿米卡星治療後體溫平、淋巴結縮小、皮疹消退，治療6月後調整為阿奇黴素+多西環素+左氧氟沙星治療至2020年7月當地就診。2020年1月，胸部CT提示右上肺新增斑片陰影，建議住院，患者拒絕。
二、入院檢查（2020-08-24）
【體格檢查】
T 37.0℃，P 98次/分，R 20 次/分，BP 100/ 80mmHg。
神清，精神萎，痛苦貌，右側臀部及大腿根部紅腫，伴明顯觸痛，局部破潰、內有紗條填塞，取出紗條見少許黃色膿液流出，右側腹股溝淋巴結輕度腫大，質韌，無壓痛，餘淺表淋巴結無腫大。心肺無殊。腹部平軟，肝脾肋下未及。
【實驗室檢查】
血常規：WBC 14.56☓10^9/L；N% 75.4%；PLT 436☓10^9/L；Hb 71g/L；
炎症標誌物：CRP 85.6 mg/L；ESR 85mm/H；PCT 0.27 ng/ml；
生化：ALT/AST 13/18U/L；Alb 28g/L；LDH 145U/L；IgG 26.11g/L；IgE 182g/L；
隱球菌莢膜抗原：（-）；
抗HIV抗體(-)，梅毒抗體(-)；
【輔助檢查】
胸部CT平掃：右上肺斑片、結節灶，較前部分增大，部分吸收。
淺表淋巴結彩超：右側腹股溝淋巴結腫大（18 ☓ 8mm）；頸部、腋窩及左側腹股溝未見明顯腫大淋巴結。
前方高能！
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三、臨床分析
病史小結：患者老年女性，無明確免疫抑制基礎，呈亞急性病程，主要表現為發熱、臀部紅腫硬結、膿腔形成伴自行破潰及疼痛，查血白細胞和中性粒比例、血沉、C反應蛋白升高，降鈣素原水平正常，使用阿奇黴素+多西環素+頭孢美唑+阿米卡星抗分枝桿菌治療無效，已完善磁共振評估病灶性質及侵犯深度，右臀部及大腿肌肉及皮膚軟組織感染診斷較明確，可能的病原體分析如下：
耐藥的非結核分枝桿菌：患者入院前1年通過淋巴結組織mNGS診斷為膿腫分枝桿菌感染所致播散性非結核分枝桿菌病，阿奇黴素+多西環素+頭孢美唑+阿米卡星治療後體溫平、原多發腫大淋巴結及皮疹消退，治療6月後調整為阿奇黴素+多西環素+左氧氟沙星繼續口服治療，原先病灶吸收良好，但右臀部皮膚軟組織感染持續進展，需要考慮耐藥的非結核分枝桿菌引起新的感染。明確診斷需再次送膿液塗片找抗酸桿菌、分枝桿菌培養及PCR、膿液mNGS等。
普通化膿菌如金黃色葡萄球菌、厭氧菌等：皮膚軟組織感染，病初有發熱，需考慮金黃色葡萄球菌，甚至MRSA感染；之後出現較深的竇道，要考慮厭氧菌感染。但患者病程長達2月，近期無發熱，無遠隔部位的遷徙性感染病灶，傷口分泌物無臭味，故金黃色葡萄球菌或厭氧菌感染的可能性小。
其他低毒力的特殊病原體：對治療方案「阿奇黴素+多西環素+左氧氟沙星」耐藥的病原體，包括耐藥的諾卡菌或真菌感染。確診有賴於組織病理、常規微生物檢查和分子基因診斷技術如mNGS。
四、進一步檢查、診治過程和治療反應
2020-08-25 膿液送檢塗片、培養及mNGS檢測。每日膿腫病灶處換藥。
08-26 暫予阿奇黴素0.25g qd+左氧氟沙星0.6g qd+阿米卡星0.4g qd抗感染治療。因臀部疼痛症狀明顯，一般情況欠佳，故未行氣管鏡下肺活檢。臀部膿液數次塗片找細菌、找真菌、找抗酸桿菌及弱抗酸桿菌均陰性。
08-27 臀部膿液mNGS結果：檢出馬爾尼菲籃狀菌，種嚴格序列144條。
08-28 綜合分析，右側臀部皮膚軟組織感染系馬爾尼菲籃狀菌引起的可能大，停抗NTM治療，改為兩性黴素B靜滴抗真菌治療（初始劑量每日5mg、10mg、15mg，08-31起20mg qd），同時兩性黴素B浸泡紗條、填塞局部傷口治療；
08-31膿液細菌培養均無陽性結果(08-24、08-25、08-26送檢)。
09-03 膿液(08-26送檢)真菌培養回報：SDA培養基25℃見菌落生長，菌落最初灰褐蠟樣、皺褶，背面產生紅葡萄酒色色素，37℃暫無生長。結合菌落和鏡下形態，符合馬爾尼菲籃狀菌。繼續兩性黴素B治療。
09-07 兩性黴素B治療後臀部病灶疼痛減輕，隨訪炎症標記物明顯好轉，臀部傷口滲出減少，其內見新鮮肉芽生長，膿腔深度變淺。住院期間無發熱。
09-10 患者無明確基礎疾病或使用免疫抑制劑，卻出現反覆機會性病原體感染。予查抗IFN-γ自身抗體排除免疫缺陷，結果回報抗IFN-γ自身抗體陽性，滴度1：2500。
09-11 因患者兩性黴素B治療後出現肌酐水平升高，且已兩周兩性黴素誘導治療，改為伏立康唑 0.2g,q12h,p.o.,抗真菌治療。
09-14 患者一般情況良好,臀部疼痛明顯減輕，予以出院，囑繼續伏立康唑口服抗真菌治療，門診隨訪。
臀部病灶
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五、最後診斷與診斷依據
最後診斷：
右側臀部及大腿皮膚軟組織感染：馬爾尼菲籃狀菌引起
播散性膿腫分枝桿菌感染：累及全身多處淋巴結、皮膚，基本痊癒
抗IFN-γ自身抗體症候群
診斷依據：
患者老年女性，既往播散性膿腫分枝桿菌感染，有病原學診斷依據，抗NTM治療後病灶吸收，考慮已治癒。本次病程2月，主要表現為發熱、右側臀部及大腿腫脹、疼痛、破潰流膿。查炎症標記物升高，臀部軟組織MR：右側臀部、大腿內後方肌群及皮下軟組織感染，臀部膿液mNGS及真菌培養示馬爾尼菲籃狀菌，兩性黴素B治療後體溫平、症狀及炎症標記物好轉，右側臀部和大腿皮膚軟組織馬爾尼菲籃狀菌感染診斷明確。血清抗IFN-γ自身抗體陽性，滴度1：2500，抗IFN-γ自身抗體症候群診斷明確。
六、經驗與體會
引起皮膚軟組織的常見病原體包括葡萄球菌與鏈球菌，直腸周圍、會陰部及口腔周圍感染常也可見革蘭陰性桿菌與厭氧菌的混合感染，少見病原體包括非結核分枝桿菌、諾卡菌、隱球菌、芽生菌等。對於病情進展迅速、程度嚴重或是感染遷延病例，需完善血培養、膿液或拭子塗片及培養、病灶活檢及影像學等檢查評估病原體與鑑別病變性質，mNGS病原檢測新技術，對於發現少見或罕見病原體，尤其是常規培養技術不能或不易發現的特殊病原體，具有重要意義。若患者反覆出現感染，尤其是機會性感染病原體的感染，除需警惕地方病外，還應警惕基礎存在各類免疫缺陷的可能。
馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei, TM）舊稱馬爾尼菲青黴菌，為溫度依賴性雙相菌，在25~28℃為菌絲相(傳播相) ，37℃為酵母相(致病相)。僅有宿主為人和竹鼠。馬爾尼菲籃狀菌病多見於免疫力低下者，尤其是HIV感染者。流行於東南亞如泰國、越南等地區及我國南方的廣西、廣東、雲南、香港等地。發病以春、夏季為主，雨季高發，籃狀菌經空氣-呼吸道傳播，由肺入侵而血液播散，主要侵犯單核-巨噬系統，可累及多個器官，常見於肺、肝和皮膚，可侵犯血管形成菌血症。潛伏期長期不一，平均10周（1~40周）。起病隱匿、病情兇險，不及時治療病死率極高（高達97%）。臨床表現分為局限型和播散型，其中局限型以肺部感染為主，容易漏診、誤診為肺炎、肺結核等。播散型最為常見，臨床表現無特異性，常有發熱、皮損、肝脾腫大、淋巴結腫大、呼吸系統症狀等。非HIV感染者常有多樣皮疹、溶骨性損害、呼吸道症狀，而HIV感染者以消瘦、消化道症狀、軟疣樣丘疹常見。
確診金標準為培養獲得馬爾尼菲籃狀菌。骨髓、皮膚活檢物、肺泡灌洗液真菌陽性率高。為提高陽性率，應選取多種類型的標本進行培養。輕症患者的治療選用伊曲康唑治療12周。對於多臟器受累的中至重症患者，治療包括兩性黴素B 2周的誘導治療與伊曲康唑200mg bid的鞏固治療10周。對於免疫抑制者，需在誘導治療和鞏固治療後，伊曲康唑200mg qd維持治療直到細胞免疫功能恢復。無法耐受兩性B和伊曲康唑者，可選用伏立康唑。
抗IFN-γ自身抗體症候群(anti-IFN-γautoantibody syndrome) ，亦稱抗IFN-γ自身抗體陽性的成人免疫缺陷、獲得性成人免疫缺陷，見於既往免疫力無異常的成人，患者具有可中和IFN-γ的自身抗體，Th1應答嚴重受損，存在胞內病原體（不僅胞內細菌）清除障礙。該症候群於2004年首次報導，好發於東南亞國家和地區，無家族遺傳性，為散發，患者多在30-50歲起病，常見播散性非結核分枝桿菌、非傷寒沙門菌、巨細胞病毒、馬爾尼菲籃狀菌、伯克霍爾德菌、水痘帶狀皰疹病毒感染等。產生抗INF-γ自身抗體具體原因不詳，與遺傳因素、特定HLA基因有關（HLA II類等位基因 HLA-DRB1*16:02/DQB1*05:02,HLA-DRB1*15:02/DQB1*05:01 ) 。據報導，我國廣西的嚴重馬爾尼菲籃狀菌病例中抗IFN-γ自身抗體陽性者高達94.8%，死亡率較HIV陽性感染者高。即使接受抗真菌治療，一部分患者仍發生持續、致死性感染。對於單純抗感染治療無效者，可使用抗CD20單克隆抗體（美羅華）以消除產生抗體的B細胞、降低自身抗體滴度、恢復內源性IFN-γ所介導免疫功能。
本例患者自首次起病至今2年餘，前後2次分別通過淋巴結組織和膿液mNGS及培養，明確了播散性非結核分枝桿菌病和馬爾尼菲籃狀菌病的診斷，並通過進一步篩查抗體，最終確診了導致其免疫缺陷的抗IFN-γ自身抗體症候群，通過初期兩性黴素B誘導治療，取得了一定的治療效果，後期恢復情況仍需密切隨訪。
1. Chan JF, Lau SK, Yuen KY, Woo PC.Talaromyces (Penicillium) marneffei infection in non-HIV-infected patients.Emerg Microbes Infect 2016;5:e19.
2. Browne SK, Burbelo PD, Chetchotisakd P,et al. Adult-onset immunodeficiency in Thailand and Taiwan. N Engl J Med2012;367:725-34.
3. Guo J, Ning XQ, Ding JY, et al.Anti-IFN-gamma autoantibodies underlie disseminated Talaromyces marneffeiinfections. J EXP MED 2020;217.
4. Browne SK, Zaman R, Sampaio EP, et al.Anti-CD20 (rituximab) therapy for anti-IFN-gamma autoantibody-associatednontuberculous mycobacterial infection. BLOOD 2012;119:3933-9.
圖文：小小
原標題：《探案丨反覆發熱談瘤色變，一波三折又撥雲見日！》
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