為什麼研究蛋白質對抗擊新冠疫情很重要？
我們知道，病毒主要由核酸和蛋白質外殼組成，新冠病毒COVID-19也不例外。如果有個「照妖鏡」，能夠全方位展現病毒的結構，找到它們防禦系統中的薄弱環節，進而阻礙、擊破其作用過程，問題就能夠迎刃而解。
就在上周，DeepMind公司以其精確的人工智慧預測，撼動了整個蛋白質結構界。與此同時，石溪大學（紐約州立大學石溪分校）開發的新計算工具，有助於表徵蛋白質結構，並確定針對新型冠狀病毒的新療法。
該研究團隊首先利用一種名為MELD的算法，來確定冠狀病毒未知蛋白的3D形狀。目前為止，病毒的29種蛋白質中，只有3種被徹底解釋；而德克薩斯州高級計算中心(TACC)的Frontera超級計算機，使得迪爾及其團隊對另外19種蛋白質結構的預測成為可能。而其中的每一個，都可以作為新藥開發的切入口。
COVID-19感染人體細胞的CMP建模
圖｜ Lucy Fallon, Laufer Center
走進有趣的大分子：蛋白質
過去五十年裡，我們已經了解了很多關於蛋白質的秘密——它們是如何工作的、它們與什麼相互作用、它們的作用機制是什麼。第一個三維蛋白質結構始於上世紀70年代，而今天，我們已經擁有了包含成千上萬種蛋白質的生物大分子3D結構的全球資料庫。
聽起來很厲害？遠遠不夠。
因為3D結構通常不足以真正了解蛋白質的功能，石溪大學勞弗物理和定量生物學中心主任、美國國家科學院院士肯·迪爾（Ken Dill）用了一個巧妙的比喻：「這就好像有人在問汽車的工作原理，然後一名機械師打開了汽車的引擎蓋說，『喏，這個發動機，就是它的工作原理』。」
Ken Dill 圖｜quantamagazine
幾十年來，計算機模擬通過設置這些三維分子的機器運動，已經建立並增加了對蛋白質行為的理解。分析他們的能量狀況、相互作用和動力特徵，使我們更加了解這些大分子的「生命源動力」。
「我們期望腳踏實地解決這樣一個問題：它究竟是怎麼工作的？而不只是，它看起來如何？」迪爾說，「這就是為什麼，我們想要首先了解蛋白質的結構。而它最大的應用之一就是藥物的研發。」迪爾和他的同事卡洛斯·西默林（Carlos Simmerling）和埃米利亞諾·布裡尼（Emiliano Brini），於2020年11月在《Nature》雜誌上發表文章，分享了他們對該領域發展的看法——
Carlos Simmerling和Emiliano Brini
「計算分子物理學是一個越來越強大的工具，用以講述蛋白質分子發生作用的故事。」 他們寫到，「力場、增強取樣方法和加速器方面的系統性改進，使得計算分子物理學能夠解決重要生物作用過程的時間尺度問題…以這種速度來看，在接下來的25年裡，我們將實現在十幾分鐘裡，講述在一個細菌細胞中蛋白質分子的生命周期故事。」
超速模擬技術究竟是什麼？
然而，在第一個蛋白質動態模型出現幾十年後，計算生物物理學家仍然面臨著重大挑戰——為了有用，模擬需要精確；為了精確，模擬需要一個原子一個原子、一飛秒一飛秒地進行（1飛秒=10-12秒）。為了匹配重要的時間尺度，模擬必須超過數微秒或毫秒，也就是數百萬個時間步驟。
迪爾補充到：「相對而言，儘管計算分子物理學發展迅速，但這還不足以帶我們進入所需要看到的時間、大小和運動範圍。」
研究人員用這種方法來理解蛋白質的主要方法之一，叫做分子動力學。自2015年以來，在美國國立衛生研究院和國家科學基金會的支持下，迪爾和他的團隊一直致力於加快分子動力學的模擬速度。他們的方法稱為MELD，通過提供關於被研究系統的模糊但重要的信息來加速這一過程。
MELD和CPI的運作形式 圖｜ResearchGate
迪爾將該方法比作尋寶。他們沒有要求某個人去漫無目的地尋找寶藏，而是提供了一張帶有線索的地圖：「它要麼在芝加哥附近，要麼在愛達荷州附近。」對於蛋白質來說，我們可以把「尋寶」理解成，告訴模擬系統一個胺基酸鏈的一部分靠近鏈的另一部分。這種搜索領域的縮小，可以顯著加快模擬速度(有時要快1000倍以上) ，使得新穎的研究成為可能，並提供新的見解。
COVID-19的蛋白質結構預測
說回頑固的新冠病毒COVID-19，我們在開頭所說的「照妖鏡」，其實就是3D模型，藥物的研發是生物物理模型最重要的應用之一。病毒或細菌的3D模型有助於識別其防禦系統中的薄弱環節，而分子動力學模擬可以確定哪些小分子可以與這些攻擊者結合，就無需在實驗室中測試所有的結合可能性，提高其工作質量。
「幾乎每個人都放棄了其它研究，選擇攻克新冠病毒。」迪爾回憶到。
過程並沒有想像中順利。研究團隊採取的第一步，是利用MELD方法來確定冠狀病毒未知蛋白的3D形狀。目前為止，病毒的29種蛋白質中，只有3種被徹底解決了。「大多數蛋白質結構尚不清楚，這對於藥物研發來說不是一個好的開始。」迪爾轉而問到，」我們能預測未知的結構嗎？這是我們用Frontera的主要目的。」
德克薩斯州高級計算中心(TACC)的Frontera超級計算機，是世界各大學範圍內運行速度最快的。這使得迪爾及其團隊對另外19種蛋白質結構的預測成為可能。而其中的每一個，都可以作為新藥開發的切入口。他們已經公開了其結構預測結果，並正在與團隊合作以實驗方式測試其預測準確性。
圖｜Emiliano Brini, Laufer Center
石溪大學勞弗中心小組預測的小分子藥物（綠色）與其靶蛋白（灰色）的結合姿勢。預測的結構與在實驗觀察中的結構高度相似。
雖然這場「疫苗競賽」就快宣布勝利者了，但第一輪疫苗、藥物和治療都只是康復的起點。與愛滋病病毒一樣，第一批研發的藥物可能不會對所有人都有效，或者在未來會被更有效、副作用更少的藥物超越。迪爾和他的勞弗中心團隊正在進行長期的研究，希望找到比已經研發的藥物更有希望的靶點和機制。
此外，石溪大學勞弗中心的研究團隊還致力於，通過Frontera掃描數百萬種可商購的小分子以對抗COVID-19的功效，來縮短發現新藥的時間；研究一種有趣的細胞蛋白，被稱為PROTAC，該蛋白指導人類細胞的「垃圾收集蛋白」，來收集那些通常不會去除的特定靶蛋白。
每一個蛋白質都藏著一個特殊的故事，迪爾、布裡尼和同事們，正在構建和應用有助於闡明這些故事的工具。「在蛋白質科學中存在一些問題，我們認為真正的挑戰是如何正確理解其中的物理和數學問題。」迪爾總結到，「我們正在新型冠狀病毒肺炎裡驗證這一假設。」