保健醫學雜誌11卷2號，pp160-174,2020年
總論
活性氧種和氫療法
渡邊正仁1*, 由留木裕子2, 有末伊織2, 藤田浩之3, 出田惠4, 西井正樹4, 築山邦男5, 渡邊克哉6
1植物醫學研究所
2關西福祉科學大學 保健醫療系康復學科
3大和大學 保健醫療系綜合康復學科
4白鳳短期大學 康復學專業
5（株）加斯林科
6醫療法人社團日翔會
受理日 2019年11月6日
通過日 2020年4月24日
*責任作者 渡辺正仁 植物醫學研究所
E-mail:phytomedicalwatanabe@gmail.com
關鍵詞：氫、療法、活性氧種
摘要
現在已經明確，一般被稱為「氧化應激」的由活性氧種造成的損傷與多種疾病有關。在生理活動使用氧氣的過程中，會產生活性氧種。另一方面，自從發現從前被認為是不具有生物活性作用的分子氫可中和羥基和過氧亞硝基等特定的活性氧種以來，已經積累了大量的研究成果。本文將概述有關活性氧種和氫療法方面之前的觀察發現，作為理解氫療法的基礎。
1.序言
氫氣體吸入療法於2016年已被厚生勞動省批准為先進醫療B（jRCT 註冊ID號碼：jRCTs031180352）。這是一種給心臟驟停病人甦醒後吸入2%的氫氣的療法，特別以大腦功能的恢復為目標。這種療法利用氫氣清除掉在腦缺血再灌注時所產生的活性氧種，極力抑制腦組織損傷，促進大腦功能的恢復。
今天已經明確了活性氧種與多種疾病有關。活性氧種引起的損傷一般稱為「氧化應激」。氧化應激的定義是「生物的氧化反應與抗氧化反應之間的平衡被打破而傾向於前者的狀態」1）。雖有例外，但氧化反應佔主導的狀態基本上可說是對生物不好的一種狀態。我們為了生存下去，氧是必不可缺的成分，在生理活動使用氧的過程中就會產生活性氧種。另一方面，氫療法是2007年Ohsawa等人發明出來、與迄今為止的藥物療法概念迥異的一種療法2），通過消除特定的活性氧種，有望在各種各樣疾病的預防和治療中發揮作用。本文對活性氧種和氫療法進行概述。
2.維持生命所必需的氧氣
人類為了維持生命，離不開氧氣O2。我們大多數人生活在地表附近的大氣中，其中氮約佔78%，氧氣約佔21%，此外，剩餘的1%是氬、二氧化碳、氖等微量成分。通過呼吸，氧氣被吸入到肺的內部。通過器官和支氣管進到肺裡面的氧氣，最終會進入到由肺泡這種薄膜（肺泡上皮）構成的小房間裡。作為肺泡壁的肺泡上皮，與將靜脈血輸送到肺部的肺動脈分支出來的毛細血管的薄膜（內皮）相接。在這裡，血液中的二氧化碳和肺泡內的氧氣穿過肺泡上皮和毛細血管的內皮進行交換。
進入血液中的氧與紅細胞中含有的血紅蛋白結合後被輸送到全身。運到全身的氧從毛細血管中出來，溶入細胞周圍的液體（細胞外液）中，再穿過細胞膜後進入細胞內。在細胞內，氧被運送給線粒體，在這裡參予葡萄糖的分解提取能量，然後變成水和二氧化碳被排出到細胞外。因此，氧對於維持生命所必需的能量的生產乃是必需的。
3.活性氧種
氧O2對於維持生命所必需的能量的生產是必需的，但體內的氧大約1～3%左右會受各種各樣的因素（能量代謝、曝露於紫外線、曝露於放射線、公害、感染、運動、壓力等）影響而變成被稱為「活性氧種」的化合物。活性氧種有Table 1所示的類型。
活性氧種分為自由基和非自由基（Table1）。所謂自由基，是指具有不成對電子的化學物質。
氧原子在K軌道上有2個電子，在L軌道上有6個電子（Fig.1）。由於氧分子是O2，所以表示L軌道的電子時就如Fig.2所示。當氧分子（Fig. 2-a）的L軌道上多出來1個時就出現了1個不成對電子，這就是氧自由基（超氧陰離子自由基･O2-）（Fig. 2-b）。羥基自由基是･OH，與穩定的水分子相比少了一個氫原子，所以出現不成對電子。
4.主要的活性氧種
1）超氧化物：如·O2-所示，在普通氧分子中多出一個電子，於是變成擁有1個不成對電子的自由基。超氧化物是生物體內恆常性產生出來的活性氧種，絕大多數都是通過線粒體的電子傳導系統而產生。
2）過氧化氫：如H2O2所示，這是比水分子還多1個氧原子的化合物。由於沒有不成對電子，所以它不是自由基，但在生物體內細胞外液中，若存在鐵離子Fe3+，它就會與超氧自由基·O2-反應而生成羥基自由基·OH。此外，在細胞內，H2O2與Fe2+反應也生成羥基自由基·OH。
3）羥基自由基：以･OH所表示的羥基自由基在活性氧中反應活性最強，對細胞的影響很大。如上所說，它通過超氧化物與過氧化氫的反應而產生。
4）單重氧：氧分子O2雖有兩個不成對電子，但一般狀態下比較穩定（常態）。這種氧被稱為三重氧。單重態或三重態是表示電子狀態的術語，單重態氧要比三重態氧處於能量更高的狀態（被激發起來的狀態）。被激發的狀態十分不穩定，因為它要釋放能量讓自己回到穩定狀態（常態），所以反應活性很強。特別是在被紫外線照射到的皮膚和眼睛部位產生。
5）一氧化氮NO：一種在生物體內產生的自由基類的活性氧。在血管內面產生的NO具有舒張血管和抑制血管平滑肌細胞增殖的作用。此外，在神經細胞產生的NO具有傳導信息的作用，而且在細胞內也參予信號傳導等，具有多種生理作用。
6）臭氧O3：臭氧是由三個氧原子結合而成的氣體。臭氧具有很強的氧化作用，可用於除臭和殺菌。臭氧在氧化對手後會重新變回為氧分子，因此可以說是清潔的殺菌劑，但在高濃度（0.1ppm:1ppm為百萬分之一）情況下會有特殊的臭氧氣味，對人體有害。
7）過氧亞硝基：由超氧化物和一氧化氮反應生成。二氧化氮：超氧化物和一氧化氮反應生成。
･O2-+ ･NO → ONOO-
在存在二氧化碳的情況下反應更強烈，會氧化蛋白質、核酸、脂質，使各種酶的功能發生改變，是引起疾病和衰老的活性氧。因其含有氮，所以有時也被歸類到活性氮類。
5.活性氧種在體內的有益作用
活性氧種雖然給人有一種對生物體有害的印象，但它們卻在體內發揮著重要作用。
1）免疫：負責保護身體免受細菌和腫瘤細胞等傷害的是免疫系統，當人本身不具有的物質侵入體內時，就會被白細胞的友軍巨噬細胞、樹突狀、中性粒細胞、NK細胞等攻擊、消滅。巨噬細胞、樹細胞、中性粒細胞通過吃掉異物並將其消化掉的這種進食行為展開攻擊。NK細胞則是在識別異物後採用補體或被稱為細胞因子的武器來攻擊對方。
中性粒細胞通過進食行為把異物攝入到自己體內並消化掉，以此來處理異物，但還有一個手段，中性粒細胞產生活性氧（超氧化物·O2-）來攻擊細菌和腫瘤細胞。
2）信號傳導：神經細胞和內分泌細胞為了改變其他細胞的活動而使用特殊的化學物質，這稱之為信號傳導。活性氧種之一的過氧化氫H2O2參與作為荷爾蒙的胰島素的作用3），一氧化氮NO也有舒張血管和抑制血管平滑肌細胞增殖的作用4）。另外，神經細胞產生的NO有傳導信息的作用，並且在細胞內也參予信號傳導5）。
有關神經的傳導和細胞內的信號傳導等活性氧種在哺乳動物身上的重要作用，儘管目前研究仍在進行中，但微量的活性氧種對生物體而言似乎發揮著重要的作用。但是，在這些方面，如果活性氧種產生過多，也會危害人體。
6.活性氧種在體內的有害作用
很清楚的一點是，由中性粒細胞生成的活性氧超氧化物具有清剿異物的作用，同時也會傷害各種正常組織。已知道，由中性粒細胞生成的過剩的超氧化物與缺血再灌注損傷、自我免疫疾病、潰瘍性大腸炎、急性胃黏膜病變、貝切特病等6）有關。
除此之外，體內的細胞和組織會產生各種各樣的活性氧種，成為許多疾病和加速衰老的原因。Table2中羅列出了活性氧種引起的疾病1）。此外還有其他一些疾病，約90%的疾病都被認為是由活性氧種引起。
7.活性氧種造成損傷的原因
活性氧種通過以下作用對正常細胞和組織帶來損傷。
1）破壞細胞膜
構成人體的生命最小單位是細胞。細胞被細胞膜包裹著。細胞膜由脂質構成，這些脂質中嵌入有大量蛋白質等物質。一旦細胞膜被活性氧種破壞，細胞就會死亡。此外，脂質被活性氧種氧化後，細胞內信號傳導受到阻礙，細胞功能就會出現異常。
2）蛋白質的變性7）
眾所周知，在活性氧種當中，一旦產生了羥基自由基，就會使蛋白質發生變性。要知道，體內各種各樣的物質代謝所必需的酶也是蛋白質。
3）損傷DNA
DNA位於細胞裡面，它是製造蛋白質的設計藍圖。DNA雖然也會因放射線、紫外線、化學物質等而受到損傷，但活性氧種同樣也是損傷DNA的原因。DNA受損以後，會引起以癌症為首的各種各樣的疾病。
4）炎症8）
炎症本是為了治療傷口和感染等而自然發生的生物防禦反應，但是慢性炎症也是諸如類風溼關節炎等疾病的原因。炎症與免疫細胞產生、分泌出來的細胞因子有關，但免疫細胞（中性粒細胞和巨噬細胞）所產生的活性氧種也會引起炎症。
8.活性氧種在體內的清除
體內有一套系統，能在活性氧種生成出來並造成各種各樣的損傷以前，迅速當場清除掉活性氧種。
1）超氧化物歧化酶（SOD）：SOD是一種讓氫與超氧化物反應並將其轉變為過氧化氫和氧分子的生物酶。
･O2- + ･O2- + 2H+ → O2 + H2O2
過氧化氫也屬於活性氧種的一員，但要比超氧化物的反應活性低得多。人的SOD有SOD1、SOD2、SOD3三種，分別存在於細胞質、線粒體、細胞外。但是，SOD的產生量隨著年齡的增加而逐年下降，特別是從35歲左右開始急劇減少。
2）過氧化氫酶：過氧化氫酶是將過氧化氫轉變成氧和水的一種酶。
2H2O2 → 2H2O + O2
3）穀胱甘肽過氧化物酶：由於心臟中的過氧化氫酶活性較低，因此穀胱甘肽過氧化物酶成為了去除活性氧種的主要生物酶。這種酶含有微量元素硒，缺硒被認為會降低這種酶的活性，引起新機損傷9）。
9.活性氧種的消除：抗氧化物質
消除活性氧種的物質中，有許多可通過飲食和營養補充劑的形式來攝取。
1）維生素C：維生素C（抗壞血酸）是一種具有多樣化作用的重要維生素，但我們人體自身無法合成。強大的活性氧種消除能力是維生素C的重要功能之一。
2）維生素E：維生素E（α-生育酚）的抗氧化作用來自於它裡面所含的氫原子的活性。這些氫原子能捕捉活性氧種。
3）β-胡蘿蔔素：屬於一種類胡蘿蔔素的β-胡蘿蔔素，特別能將單重氧變成無害的三重氧。
4）多酚：多酚是2個以上的-OH基（羥基）鍵合到苯環上的化合物的總稱，包括類黃酮類、花青素類、單寧酸類等。多酚也具有消除活性氧種的作用，但也有反過來生成活性氧種的10）。
食品中所含抗氧化物質的安全性沒有問題，但最近的研究報告稱，即使以營養補充劑形式攝取這些抗氧化物質，對心血管系統的疾病、癌症、白內障等也起不到預防作用11），大量攝入β-胡蘿蔔素和維生素E反而可能會增加某些疾病的風險12）。維生素C的毒性較低，並且認為高劑量攝入也不是問題，但有報告說，它可能會增加腎功能障礙患者尿液中草酸的排洩，草酸被認為是腎結石的原因13）。此外有人提到，長期攝入大量維生素C可能會加劇遺傳性血色素沉著病患者的鐵元素過剩，可能導致組織損傷14）。
10．氫氣
氫hydrogen的原子序列號為1，其原子核僅由一個帶正電的質子構成，一個帶負電的電子圍繞它轉動（Fig.3）。
由於氫原子的電子運行的K軌道上有兩個電子就能穩定下來，因此氫就以氫分子H2形式達到穩態（Fig.4）。氫分子無色無味。氫很少以氫分子的形式存在，大多像水那樣與氧結合或與其他元素結合後，以化合物的形式存在。在人體內，以水為代表，蛋白質、脂質和碳水化合物中都含有氫原子，並且體內大多數其他化合物也都含有氫原子。氫原子的原子核由一個質子組成，也存在極少數的除了質子之外還擁有一個中子的（氘）或兩個中子的（氚）。它們的化學性質由圍繞原子核運動的電子決定，是相同的，但因為原子核結構不同，所以物理特性不同。
氫氣在自然界非常少見，大多與其他元素結合著存在，但對水進行電解或將鋅和鹽酸混合在一起就會產生氫氣。氫具有易燃特性。燃燒是指與氧結合，對氫、氧混合氣體點火會爆燃。氫氣具有易與氧結合的特點。這就是將氫氣用於醫療目的的原因。
11. 氫療法
在活性氧種之中，具有極強氧化能力的那些活性氧通過損傷細胞和組織而引起各種疾病。特別是羥基自由基・OH和過氧亞硝基（ONOO-），毫不誇張地說，它們是有害活性氧。氫分子H2與羥基自由基反應並將其轉化為水。
H2 + 2(･OH) → 2H2O
此外，已知過氧化物和一氧化氮反應產生的過氧亞硝基與蛋白質反應後，會引起細胞凋亡和壞死，殺死細胞5）。
氫被認為可以選擇性地消除這些羥基和過氧亞硝基，但作為氫療法攝取氫氣的方法有以下四種：
1.氫氣吸入
可以通過吸入方式把氫氣發生器電解水時所產生的氫氣經肺部攝入到血液中。氫氣吸入的作用速度特別快，被認為是應對緊急氧化應激的最有效方法2）。儘管市場上已有安全優質的氫氣發生吸入產品，但它們的價格仍然昂貴。
2.喝氫水15,16）
氫在正常條件下溶於水。在玻璃容器和塑料容器中氫氣會逃逸掉，但用鋁製容器則能夠保存很長時間。由於氫也能通過皮膚吸收，因此也可以在泡澡時或以化妝水方式攝取。但是，常溫常壓條件下的氫氣在水中的溶解度約為1.57 ppm，所以它與數個%濃度的氫氣吸入相比，能攝取的氫氣量要低得多。市場上有許多類型的氫水機，也有通過以下反應方式製造氫水的鎂棒在銷售，只需將鎂棒浸入水中即可產生氫氣。
Mg + 2H2O → Mg (OH)2 + H2
3.靜脈滴注氫飽和生理鹽水
將氫氣溶解於點滴用生理鹽水中的方式，可在靜脈內和腹膜腔內注入氫17、18），也可用於滴眼19）。
4.皮膚浸泡氫水
通過直接讓皮膚浸泡在氫水中的方式，不僅可以通過皮膚，還可以通過血液循環輸送到全身11,20、21,22,23）。市場上也已經有浸在浴缸或洗臉盆中、以電解方式產生氫氣的設備。
12. 氫氣在體內的運輸路徑
氫要在身體各處消除活性氧種，就必須要到達體內存在活性氧種的地方。Fig.5顯示了迄今為止已知的氫的運輸路徑。基本上，與氧氣被運送到全身器官、組織、細胞一樣，氫進入血液是大前提。由於氫分子小，所以具有通過被動擴散而迅速穿過生物膜並擴散到細胞溶膠的物理特性11）。此外，氫在短時間內到達細胞的核和線粒體，保護核DNA和線粒體2）。由此估計，它像氧氣一樣通過擴散從肺進入血液中，然後被運送到全身，再通過從毛細血管擴散到組織液中，並被吸收到細胞內。它與氧氣的不同之處在於，不存在或是無法確定有沒有相當於紅細胞內的血紅蛋白那樣的氫氣轉運物質。並且，氫通過腦血屏障後轉移到腦內11）。當以氫水形式飲用時，它可能直接作用於消化管內，或者從消化管上皮轉移到血液內，然後分布到全身。大腸內的一部分細菌能生成氫氣，但這些氫氣作為腸內氣體被排出，同時也從呼氣中被排出24）。氫氣通過擴散轉移到組織內，這也可通過用氫水滴眼後的動物眼球玻璃體內迅速檢測到氫這一現象推斷出來19）。另外，通過將皮膚浸入氫水中，氫氣會經皮膚到皮下，以及經皮膚再通過血流轉移到全身11、20、21、22），甚至能擴散到血管梗塞、血流停止了的心臟患部25）。
人體動脈血和靜脈血的氫氣濃度在4%或3%濃度的吸氫後，可通過氣相色譜法測量25）。有報導說，氫氣濃度在吸氫後20分鐘達到高位平臺(10-20 μM/L)，接著在停止吸氫後，動脈血在6分鐘後、靜脈血在18分鐘後從平臺下滑至10%水平。關於吸氫達到的血液中氫氣最高濃度，有報告稱要比靜脈注射溶解到生理鹽水中的氫還要高大約10倍26)。
通過吸氫攝入到體內的氫分子在遇到活性氧種之前就離子化了的場合，可能使各種生理功能發生變化。然而，氫分子的能量是由H1s軌道重疊產生的能級，它比兩個孤立的氫原子的能量之和還低，因此氫分子是穩定的27）。氫分子的能量是由H1s奧爾維亞的重疊組成的能量順序，並且低於兩個孤立氫原子的能量之和，因此氫分子狀態被認為是穩定的27）。理論上似乎也存在氫分子離子H2+，但在通常條件下它是非常不穩定的，所以據說一般它是不存在的。如果從氫分子產生氫離子H+，由於它也跟體液的pH有關，所以被認為很重要，但據知，目前還沒有有關從氫分子產生氫離子的報告。實際上，對吸氫對各種生理功能指標影響的測定結果，體溫、血壓、心率、氧濃度、二氧化碳濃度、動脈血和靜脈血的pH等均沒有變化25）。
13. 氫氣發生裝置
如今，人們期望將氫作為替代化石燃料的清潔能源。為了大量製造氫氣，使用了一種從碳氫燃料中分離碳和氫的稱為水蒸氣改性的方法。在科學研究領域中，例如在氣相色譜法中使用氫氣，並且為此而需要使用氫氣瓶。但是，用於醫療目的的氫氣不是以碳氫燃料（石油或天然氣）為原料的，基本上為了在使用氫氣的地點能安全生成所需量的高純度氫氣，都採用水的電解方法來制氫的氫氣發生裝置。圖6示出了通過電解方法制氫的原理。水通過電解，從H2O解離度為H⁺+OH⁻，在陽極產生氧氣（O2），在陰極產生氫氣（H2）。帶正電荷的H⁺被拉拽到陰極，帶負電荷的OH⁻被拉拽到陽極。在+極，經以下反應生成O2。
4(OH⁻)→2H2O2→2H2O+O2
在－極從電極獲取電子(e⁻)，經以下反應生成H2。
2H⁺＋2e⁻→H2
在水的電解中，由於使用純水時電導率非常低，因此為了提高電導率而使用添加了KOH、NaOH或H2SO4等鹼或酸性物質的水。吸氫裝置是將通過水的電解而產生的氫氣通過導管引導至使用者的鼻腔附近或鼻腔內並呼吸。氫水是通過在水中鼓泡注入所產生的氫氣製造的。
14. 氫氣發生裝置的安全性
當前市場上的氫水生成器和氫氣發生器均通過電解水產生氫氣。尤其是氫氣發生呼吸裝置，從可便攜的小型置到可同時多人吸氫的大型裝置，多種多樣的產品在市場上銷售，被用於個人、醫院、診所、整骨院、運動俱樂部、美容院等。然而，2019年Kurokawa等人28）表示，雖然市面上有很多吸氫裝置在銷售，但因為氫氣無味、易燃有爆炸危險，因此吸氫裝置的安全性必須有擔保。Kurokawa等人表示，在氫氣濃度分別為4％、10％、15％、20％和100％的條件下進行了實驗，在4％和10％的條件下未發生燃爆，但在20％的濃度下，則發生了最危險的大爆炸。對於氫氣的燃燒反應不只是本文論及，一直以來有很多這方面的詳細研究。三宅29）表示，氫氣爆炸是存在爆炸極限的，根據美國礦務局採用的裝置得到數據，空氣中的氫氣爆炸極限濃度在4.0％～75％。Kurokawa等人並未照搬美國礦務局的上述實驗方法，儘管由於未披露詳情而未知其詳，但根據他們獨自研發的實驗系統證明了只要氫氣濃度不超過10％就是安全的，並且據此安全標準研製出10％濃度以下的吸氫裝置MHG-2000α。該裝置的設計是將空氣送進氫氣發生部位，以便使氫氣濃度保持在6％～7％。但是，從安全更為重要的角度，氫氣濃度保持在低於美國礦務局的4％爆炸極限似乎最為妥當。此外，氫氣無味有危險性是共識，所以如果能通過向裝置中添加香薰油等方式，讓人能像城市煤氣那樣通過氣味感受得到的話，可能就會更加提高裝置的安全性。一部分高性能氫氣發生裝置不僅僅以吸氫為目的，它們還可作為氫氣供給設備用於氣相色譜儀等化學分析儀器，因此刻意做到可大量製造高純度氫氣的程度。將這類高性能氫氣發生裝置用於一般的吸氫可能伴有危險。以家庭等的個人使用為目的的吸氫裝置大多達到每分鐘能產生60～80mL的100%濃度的氫氣的能力，但Kurokawa等人建言應進行改善。
我們計劃在今後的研究等中使用的吸氫裝置是專門為了吸氫所涉及的，其構造是將產生的氫氣（每分鐘180mL）通過空氣稀釋到約2%，確保在目前市面上銷售的吸氫裝置中是最安全的。另外，該裝置還可以在氫氣和空氣的混合氣體中添加香薰油，能夠進一步保證它的安全性。
但是，因為是產生氫氣的裝置，所以當然應該在通常為30分鐘～1小時左右的吸氫時，避免在密封的非常狹小的空間中使用，最好是在通風良好、適度加溼（防止靜電的目的）、沒有煙火的房間使用。
另外，獨立行政法人國民生活中心指出，市面上銷售的氫水製作設備和氫氣產生吸氫裝置等都記載有各種各樣的功效，但這可能與藥品醫療器械相關法律法規和健康增進法等規定相牴觸。希望不要被這樣宣傳的功效所迷惑，而是在掌握正確資訊的前提下使用氫氣相關產品。
15.科學依據
Ohsawa等人於2007年在《自然醫學》上發表的一篇論文拉開了氫療法的序幕2）。Ohsawa等人在該篇論文中提到，H2不與超氧化物、H2O2、NO等發生反應，而只減少反應性強的活性氧種羥基自由基和過氧亞硝基，並且H2能迅速穿過細胞膜與具有細胞毒性的活性氧種反應，因此可用於預防氧化損傷為目的的高效的抗氧化治療。從那以後，主要通過培養實驗和動物實驗，發現氫氣對於許多病理狀況都有效。
16.臨床應用
16-1）認知功能與氫：Nagata等人30）曾報導過，約束小鼠行動會產生氧化應激，從而導致學習和記憶能力下降，但餵了氫水的小鼠，其學習和記憶能力、空間認知功能這些認知功能障礙卻得到了預防。這是因為氫水恢復了因約束壓力而減少了的海馬齒狀回的神經增殖，因此氫水在改善精神障礙上也是有用的。
16-2）帕金森病：帕金森病被認為主要是由於與線粒體功能障礙有關的氧化應激導致了黑色多巴胺能神經元的喪失。Fu等人31）報告說，給6-羥基多巴胺誘導黑質紋狀體變性的帕金森病模型大鼠餵食氫水，同時防止了黑質紋狀體變性的形成和發展。類似地，也有關於帕金森病的報告指，給帕金森病患者服用氫水48周後，根據帕金森病臨床指標UPDRS判斷，顯示具有明顯的改善作用15）。
16-3）類風溼關節炎（RA）：RA是一種自身免疫性疾病，會因中性粒細胞等免疫細胞引起炎症造成氧化應激而加劇，在RA患者的血液中發現有羥自由基和過氧亞硝基等具有很強細胞毒性的活性氧種。Meng等人32）報告說，使用RA模型小鼠分為給氫組和對照組進行研究發現，氫抑制了病情的進展。此外，當在含有過氧化氫的培養基中測試人成纖維樣滑膜細胞時，氫抑制了細胞分裂，但這些氫的作用是基於與細胞分裂有關的MAPK和NF-kB的活性受到了抑制。Ishibashi等人17）報告說，持續5天給類風溼性關節炎患者靜脈注射500mL的含1ppm氫的生理鹽水，通過用類風溼性關節炎的標誌物來分析氫的效果，結果顯示，氫氣在改善類風溼性關節炎方面是有效的。
16-4）糖尿病：Kamimura等人33）使用二型糖尿病模型小鼠研究了氫的作用。長期飲用氫水可顯著降低體脂肪和體重，推測這是因為氫水增加了具有促進脂肪酸和葡萄糖消耗作用的成纖維細胞增殖因子21的表達，從而增加了氧氣消耗量和二氧化碳的排洩量，激活了能量代謝，最終降低了血漿中葡萄糖水平、胰島素和甘油三酸酯水平。
16-5）皮膚疾病：Yoon等人34）實驗研究了氫對小鼠2,4-二硝基氯苯誘導發病的特應性皮炎的影響，文章表示，氫水可減輕症狀，這是因為氫氣提高了可還原過氧化氫的酶即穀胱甘肽過氧化物酶的活性而減少了炎症細胞因子，降低了引發哮喘、花粉症、特異性皮炎等過敏反應的抗體即血清中的免疫球蛋白E的水平，由此可見氫氣通過換屆免疫反應起到了緩解症狀的作用。Ono等人26）在一項人體研究中報告說，氫氣可有效治療急性紅斑皮炎。Asada等人23）在對40多歲的男性和女性進行的一項研究表示，在41℃的氫水中泡澡或用氫水洗臉，不但可以減少內臟脂肪和LDL-膽固醇，還使皮膚斑點的黑頭變小變淡了。此外，Kato等人35）報告說，在使用紫外線（UVA）照射的成纖維細胞OUMS-36進行的培養實驗中，I型膠原的產生量因氫水而增加了約2倍，並且在使用角質形成細胞HaCaT的培養實驗中，氫水抑制了紫外線照射引起的細胞死亡。此外，在人體實驗中顯示，氫水浴具有改善皮膚皺紋的作用。
16-6）缺血再灌注：野田36）用小鼠視神經作為腦白質模型，並在脫氧和脫葡萄糖條件下對切除下來的視神經進行灌注研究發現，預先喝了氫水的小鼠視神經，其複合活動電位的消失程度也很小，且在再灌注後顯著恢復。推測這是由於氫的活性氧去除作用，在喝氫水的小鼠的少突膠質細胞中顯著抑制了氧化損傷標誌物8-氧鳥嘌呤的蓄積。Cardinal等人37）研究了氫氣對大鼠同種異體腎移植的影響。他們將Lewis大鼠的雙側腎臟移植到了Brown Norwegian大鼠身上，然後給了飲用了長達150天的氫水。結果發現，飲用了氫水的大鼠的腎移植的預後非常好，這是由於除了氫作為抗氧化劑的作用以外，它還具有炎症的預防作用。還有使用動物模型進行的心肌梗塞的研究。Hayashida等人38）在大鼠心臟進行了缺血再灌注實驗，從氫氣促進了左心室的功能恢復來看，吸氫對與冠狀動脈再通相關的缺血再灌注損傷是有效的。
16-7）血液透析：透析患者的死亡率在5年內為39.2％，在10年內為64.1％，死亡的主要原因被認為是心腦血管併發症。Nakayama等人18）在日本的7家醫療機構以309名患者為調查對象，在比較加氫血液透析療法「電解水透析」（161例）和常規透析（148例）的預後時發現，與常規透析相比，進行電解水透析降低了41％的死亡和心腦血管疾病（充血性心力衰竭、缺血性心臟病、中風，缺血導致的下肢截肢等）的發作風險。電解水透析是由株式會社日本多寧與東北大學慢性腎臟病透析治療聯合研究部門合作開發的一種透析療法，為穩定且大量生成含氫水而在血液透析系統中嵌入了水電解系統。
16-8）青光眼：據說氧化應激和硝化應激在青光眼的神經退行性病變中起重要作用。Yokota等人39）研究了在添加了一氧化氮供體S-亞硝基-N-乙醯青黴胺（SNAP）的培養條件下氫氣對大鼠視網膜組織的影響。SNAP減少了神經細胞層和內顆粒層中的細胞數量，但在氫氣存在下，細胞數量的減少受到了抑制。其作用機制是，過氧化亞硝基通過一氧化氮自由基與超氧化物反應而產生，氫氣通過去除過氧化亞硝基，防止了視網膜細胞的氧化應激而發揮了神經保護作用。
16-9）軟骨病：Hanaoka等人40）研究了在添加了一氧化氮供體SNAP的培養條件下，氫氣對豬的中足趾節關節的軟骨和大鼠的膝關節半月板的影響。在SNAP作用下軟骨細胞死亡了，但添加氫氣後細胞死亡受到抑制。過氧亞硝基減少了構成軟骨的蛋白質並增加了基質金屬蛋白酶的產生，而氫氣則抑制了過氧亞硝基的作用。因此，推測氫氣對關節損傷有治療作用。
16-10）癌症：Saitoh等人41）通過使用人舌癌細胞（HSC-4）和纖維肉瘤細胞（HT-1080）的培養實驗對氫氣作用進行了驗證。氫氣減少了羥基自由基並抑制了HSC-4細胞的增殖。在HT-1080細胞上，氫氣抑制了細胞的增殖，引起細胞的變性，抑制了浸潤。根據這些事實得出結論，氫氣對腫瘤的生長和浸潤具有抑制作用。此外，Asada等人42）報告說，使用Ehrlich腹水癌細胞進行培養實驗，發現氫氣有抗腫瘤作用，在向氫水中加入鉑金膠體（0.3ppm Pt in 4% polyvinylpyrrolidine）後，抗腫瘤作用進一步增強。Kato等人43）表示，通過添加鉑金膠體，氫與鉑金結合後，抗氧化作用更加強大。另外有症例報告顯示，一名因膽囊癌而發生肝轉移的72歲婦女雖進行了化療，也未能抑制癌症的進程，同時還出現胰頭周圍淋巴結轉移，但在給這位病人採取氫氣療法3個月後，其腫瘤縮小並最終恢復到能正常生活的程度44）。Liu等人45）使用膠質母細胞瘤小鼠模型研究了高濃度（67％）吸氫療法的效果，發現它抑制了腫瘤的增殖並延長了生存期。
16-11）代謝綜合症：儘管處於初步實驗階段，但人體研究中氫氣的作用已有報導16）。該報告提到，氫水攝入後出現了抗氧化酶SOD顯著上升、HDL-膽固醇上升和總膽固醇的下降。
16-12）慢性阻塞性肺疾病：慢性阻塞性肺疾病COPD常見症狀有，肺部慢性炎症、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、T淋巴細胞和成纖維細胞的過度活化。雖然有類固醇和抗膽鹼藥等的吸入等療法，但目前尚無特別有效的治療方法。氧化應激被認為是COPD的病因，在COPD患者呼吸道上皮的粘液、呼出的氣體和尿液中均發現了氧化應激標誌物H2O2和NO，它們是氧化應激的標誌。眾所周知，羥基是由H2O2產生的，同時，據稱與COPD的發病高度相關的過氧亞硝基則是通過NO與超氧化物的反應而產生的。由於分子氫能消除羥基自由基和過氧亞硝基，因此作為一種假說，估計氫氣療法可能對治療COPD有效46）。
17. 後記
迄今為止，氫氣（H2）主要是在各種疾病由來細胞的培養實驗和動物實驗中被證明有效，並且暗示有可能對多種多樣的人類疾病有效。氫氣的作用之一在於它能消除傷害細胞和組織的反應活性強的活性氧種的羥基自由基和過氧亞硝基。但在本綜述中雖未提及，但似乎氫氣的作用不僅限於去除活性氧，並且正在變得清楚的是，氫氣的作用非常多樣化，它還有抗炎作用、抗過敏作用和促進能量代謝的作用等11）。此外，也已經證明了氫氣也參與基因表達的調節和生物信號的傳導。雖然還處於動物實驗研究階段，但期待今後能搞清楚氫氣的詳細作用機制。儘管已經證明氫氣療法對許多疾病有效，但似乎應該將氫本身視為一種輔助療法，而不是單憑氫氣就能夠預防或治癒疾病。
網上充斥著很多有關氫療法方面的資訊。最常見的就是「氫水有效嗎？」這種。一時之間，氫水已經在市場上銷售，用PET瓶包裝，但由於氫氣很容易透過PET瓶逃逸掉，因此在到達消費者手中時已幾乎沒有了氫氣。近年來，也有一些地方將氫水陳列在店頭銷售，它們已採用氫氣無法穿透逃逸掉的特製的鋁製瓶。也有家用氫水生成器銷售，就連可用於大量吸氫、治療缺血再灌注損傷的那類氫氣發生吸入裝置（吸氫機），也已經開發出了沒有爆炸危險的新產品。
方便、安全而又無害的氫氣，我們希望，根據之前主要從培養細胞和動物實驗中得到的結果，透過更多的人體臨床研究成果，讓它對人們的健康作出貢獻。
謝辭
衷心感謝加拿大薩斯喀徹溫大學生物系的CarlosCarvalho博士對本文英文文本所作的校對工作。
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