薛月川 劉薇 翻譯 張麗娜 校對
摘要：播散性去極化（SDs）導致細胞穩態的嚴重破壞，它會通過灰質緩慢傳播，並導致腦組織代謝異常。最近研究表明，SDs在神經重症患者中普遍存在，並且在急性腦損傷的病理生理學中有重要作用。2018年9月，在佛羅裡達州博卡拉頓舉行的國際播散性去極化會議（iCSD），其中一個討論會，主題為「哪些SD對大腦組織有害？」研究人員研究了各種動物SDs，包括無脊椎動物，體內和體外製劑，急性腦損傷和偏頭痛疾病，計算模型和臨床腦損傷等等。不僅在許多關鍵問題上達成了共識，而且還揭示了針對SD的臨床幹預措施設計相關的某些主題上的分歧。然後，由iCSD成員的多學科寫作小組根據會議的筆錄撰寫了一份摘要草案，正式整理和審閱所有討論者的反饋意見，並將其納入最終文檔中。希望隨著該領域繼續朝著有效的臨床幹預方向發展，這份報告將激發收集更多的數據，以使人們對不同病理生理狀態下的SD有更細緻的了解。
介紹
播散性去極化（SD）最早是在1940年描述，它是對穩態的嚴重破壞，並通過灰質緩慢傳播並抑制皮層活動（稱為「擴散性抑鬱症」）。在首次描述SD之後的幾十年中，SD一直被視為研究的熱點，並且通常被用作研究腦功能的實驗室工具。但是，一個國際研究聯盟（腦損傷去極化合作研究，COSBID.org）的研究結論表明，SDs普遍存在於患者中，並證明了其在急性腦損傷的病理生理學中的重要性。自2003年首次召開COSBID會議以來，其成員通常專注於在神經重症監護環境中記錄SD，並測試了SD導致腦損傷。在過去的15年中，包括臨床和臨床前研究在內的SD領域取得了巨大的發展，並且人們日益認識到SD在中風，腦外傷和其他疾病中的潛在治療作用。隨著領域的發展，年度COSBID會議已演變成國際去極化會議（iCSD），這是一個公開會議，歡迎並討論了有關SD機制和後果的廣泛觀點。研究人員參加了iCSD，研究人員研究了各種動物SDs，包括無脊椎動物，體內和體外製劑，急性腦損傷和偏頭痛疾病，計算模型和臨床腦損傷等。會議的目的是討論以下問題：「哪些SD對腦組織有害？」並了解哪些因素可能會使某些SD比其他SD更具危害性。這既不是要達成共識，也不是要對相關文獻進行全面回顧。相反，本次會議的筆錄被用作構建主要觀點的框架。希望該報告可能有助於激發解決關鍵問題所需的數據收集，以便我們將繼續對不同病理生理狀態下的SD進行更細微的了解。
SD的有害影響
多位學者強調，經過數十年來積累的大量數據表明，SD可能對大腦有害。我們參考了最近的綜述，總結了SD可能導致缺血性病變發展和擴大的情況，包括一些參與者共同撰寫的動物和臨床研究。在這種情況下，已經有多種機制來解釋SD引起的損害，並且動物模型到臨床記錄的整個研究範圍內，可以找到一致的支持數據。動物和患者的惡化進程與SD的是同步的，並且可以歸因於SD本身，而不是其他生理變量。許多證據來自同時監視多個變量。由於SD以擴展的方式發展。SD被認為引起細胞損傷的主要機制包括ATP耗竭、興奮性毒性和局部缺血。擴散性局部缺血是由於SD誘發的局部腦血流量減少，在動物和患者中均觀察到這種現象，並延長了電生理的去極化狀態。有人指出，SD在引起組織死亡中的有害作用已在臨床上得到了證實。
另一支持的內容包括SD可能導致巨大的能量消耗，SD是一種不尋常的現象，因為膜電位幾乎完全消散了數十秒到數分鐘，並且重新極化所需的能量非常大。除了在SD後用於重新建立離子梯度所需的大量能量外，還有巨大的結構變化也必須逆轉。這些改變包括細胞腫脹、內質網破碎、樹突棘破壞和其他畸變。儘管存在這一困難，健康的大腦中成熟的神經元可以從單獨發生的SD中相對較快恢復並恢復功能。通過病人的微透析監測，即快速採樣或連續在線微透析獲得的記錄，可以得知SD可導致局部腦葡萄糖水平急劇下降。由於觀察到的結果與組織的初始健康狀況無關，因此可以解釋為SD總是導致大腦出現新陳代謝受損的狀態。儘管有一些組織代謝儲備（例如星形細胞糖原）可減輕完全衰竭的風險，但重複SD將逐漸降低葡萄糖至有害水平。從這個角度出發，有人認為，至少從代謝的觀點來看，SD總是對組織有害。短暫聚集的SD被認為特別有害，因為不能在每次發作之間重新建立代謝儲備。
需要指出的是，在某些情況下，SD與損傷進展之間關係的證據是嚴格相關的，而不是因果關係的。進一步的需要指出的是，研究人員用來誘發SD的實驗操作（例如鉀的施用）可能增加梗塞體積，而不會增加SD本身的有害影響。這可能導致關於SD效果的錯誤結論。為了支持這種觀點，在本次會議上發表的一篇論文發現，由光遺傳學刺激誘導的SD可能對梗死體積沒有影響，SD可能本身沒有影響。因此，在進行和解釋實驗性SD研究時，應仔細控制和考慮刺激的作用。
SD有害作用的持續易感性
討論很快轉到了「什麼決定了SD有害的條件？」這一問題。在實驗室和臨床上，在這一點上已經取得了很大進展。最近的評論中已經闡明了這取決於組織的基線代謝能力。動物研究已經提供了有關局灶性損傷周圍組織區域異質性的詳細信息，並且強調了即使在很小的距離（相對於最近的小動脈的位置）上也可以看到明顯的結果差異。通過兩個病例報告說明了這一一般性觀點的臨床意義，報告描述了與SD相關不同的結果。首先，一名中年人在手術切除血腫後的頭幾天有超過100個SD，但預後良好，沒有缺陷。相比之下，另一名患者僅在4–5個SD後就急劇惡化，在SD群集期間，腦電圖（ECoG）從健康轉變為平坦。討論的重點是兩種不同情況下SD的灌注和特徵差異。在第一種情況下，在整個記錄期間都保持了良好的灌注，並且SD持續時間短，這些條件加在一起意味著代謝物的再補充可以跟上事件分數的挑戰。相反，在第二種情況下，在損壞的情況下可以看到更長的SD。如果血流量顯著減少，則會觀察到長時間的SD事件。
偏頭痛期間發生的SD被認為是無損SD的相關示例。SD被認為是視覺光環傳播的基礎，並且與腦損傷不同，事件是由健康的視覺皮層區域的強烈激活而不是局灶性局部缺血或創傷引發的。討論者指出，除開SD的重複期間，尚無視覺皮層或其功能長期缺陷的報導。SD期間的急性視覺障礙（由於前進的SD波前引起的閃爍，以及由於SD喚醒後皮質活動的短暫抑制而導致）可以在此組織中得到解決，該組織在SD發作之前是健康的。還提出了與癲癇發作的比較，這是思考連續性SD效應的一個好方法。儘管癲癇發作的嚴重程度要比SD小得多，它們還可能對組織的新陳代謝和命運產生不同的影響，這取決於所涉及的組織的狀態。相關討論的重點是需要在先前發表的工作的基礎上研究癲癇發作與SD之間的密切關係，以及可能觸發另一種情況的條件。
目前有共識認為，SD特性會根據其在大腦中的位置而變化，並且許多學者強調了在檢測SD起源和傳播能力方面的嚴格技術限制。當前的臨床記錄方法依賴於使用單個硬腦膜下電極帶，該電極帶覆蓋約5釐米的大腦。這種廣泛的空間採樣被認為是一個主要優勢，在理想情況下，它可以從損傷焦點到更正常的大腦進行SD記錄。通常會記錄病灶的長時間SD。但是，要指出的是，持續時間短的SD的記錄並不一定表明SD的傷害較小，而只是它們在記錄位置的傷害較小。在受傷的大腦中（例如中風或外傷），可以假設，SD通常在脆弱的局部缺血或半影區開始時具有破壞作用，在記錄中可能捕獲也可能未捕獲，這取決於電極條的位置。因此，有一種觀點認為，對任何SD的檢測都表明，即使在記錄部位的持續時間較短，也可能在發展中的病灶附近的脆弱區域中發生SD誘導的損傷。該觀點對臨床幹預策略的設計具有重要意義，但需要與先前的評論（某些患者可以具有SD評分且仍具有出色的預後）充分相符。
在iCSD會議上報導的一個案例示例說明了取決於大腦位置的不同SD效應的兩難境地。該患者在兩個不同的記錄位置顯示出截然不同的SD持續時間，以及對藥理抑制作用的不同敏感性。人們一致認為，有一種方法可以在較大的區域，尤其是在局灶性腦損傷周圍觀察SD。所考慮的實例包括炎症狀態的臨床監測，使用多個硬膜下ECoG條、頭皮腦電圖、深度電極和代謝狀態標記，腦部成像方法，包括局部血流評估，也被認為是連續病灶監測的有用的臨床輔助手段。缺血區域的大小可能對確定損傷誘導的SD的功能影響很重要。隨行報告中包含了有關這一點的後續討論（「當臨床醫生在觀察患者播散性去極化時應該怎麼做？」），著重於臨床結果測量的敏感性。
SD的潛在好處
如上所述，從1940年最初在兔子身上發現SD以來，已有數十年的臨床前SD研究歷史。這項工作包括腦切片、小型動物模型以及各種各樣的生化、電生理和成像方法。儘管許多研究是出於對SD有害作用的興趣而推動的，但文獻中還包括有關其他SD效應的各種報導，包括可能帶來益處的一些報導。會議期間提到的例子包括SD引起的突觸增強、神經營養因子增加、神經保護性預處理和神經發生。在本次會議上提出的一項研究表明，SD可限制小鼠腦出血的擴大。在健康組織中可以觀察到的SD對強烈充血反應也可能具有積極作用，這可能與脆弱半影帶以外的組織有關。像SD這樣極端的事件可能會改變複雜的大腦組織中的許多過程，這並不奇怪，該討論解決了SD這些作用中的某些作用是否對腦部受傷的患者有益的問題。當考慮腦損傷中阻斷SD的治療幹預措施時，有時會提出這種理論上的可能性需要注意。多個學者強調，根據組織情況，像SD這樣的現象具有有益或有害作用是非常合理的。炎症過程被認為相關的類比，在某些情況下，炎症過程對於緩解疾病至關重要，而在另一些情況下，則可能導致細胞損傷。同樣，熱療被認為是一種進化上保守的過程，可通過抵抗感染提供益處，但由於在特定情況下具有明顯的有害作用。
除了理論上的考慮外，小組中還存在關於支持局灶性損傷情況下SD有益效應的實際數據的爭論。目前，似乎很少或沒有直接證據表明SD對患者具有有意義的有益作用，而有大量積累的證據表明對損傷有貢獻。此外，有人指出，任何有益的證據都是戲劇性的、超過治療和預防SD的潛在治療收益。一些學者認為，由於我們的領域主要關注於SD的損傷方面，這一結論可能會產生很大的偏差。因此，我們在所有討論中都必須承認選擇偏見的問題。還需要指出的是，在嚴重傷害的情況下，使用侵入性臨床監測可能會偏向於病變附近病灶附近最傷人的SD。有人提出，如果沒有非侵入性地檢測SD的能力，我們可能會遺漏很多東西，包括非傷害性事件，但還有其他重要影響，可能在未受損的大腦區域或病情較輕的患者中受傷。再次強調，在非傷害性動物和人類受試者中研究SD的非侵入性方法將有助於使這一討論潛在有益猜想。
接下來，因為尚未在動物模型中直接檢驗該假設，這為我們的領域提出了一個挑戰，以嚴格檢驗這一假設，即SD具有改善損傷結果的有意義的作用。例如，可以通過繪製局部缺血後體感皮層中神經元感受野的重組圖，而不是用N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑抑制急性SD，來檢驗SD能夠促進功能恢復的適應性神經可塑性的觀念。SD誘導神經發生的作用也可以在損傷的背景下進行檢查，而不僅限於健康對照動物。同樣，有人建議應針對損傷後發生的SD進行預處理效果的檢查，以確定它們是否減輕後續缺血性損傷的損害，例如動脈瘤性蛛網膜下腔出血後腦缺血延遲引起的損傷。此類研究應包括行為預後的量表，以檢查對動物功能恢復的益處。
更廣泛生物學意義
我們關於SDs是否是一種進化保守機制的問題進行了激烈而有爭議的討論。這部分是受到iCSD會議上有關無脊椎動物SDs的報告的啟發。在蝗蟲中，SD會在中樞神經系統浸入水中發生，並會誘導可改善動物存活的功能性障礙。這些有趣的發現正在果蠅的行為研究中得到擴展。在這次會議上，哺乳動物表現出了類似的結果，表明大鼠心臟驟停後SD較早發作與更好的神經學預後相關。在純粹的推測性討論中，從人類進化的角度考慮了SD的潛在有益作用。有人提出，在腦損傷的情況下，SD不利影響可能會進一步使弱勢受傷成員失去能力（例如，類似於「稀疏牛群」），從而提高群體的生存能力。另一種建議是，SD可以通過造成安靜的身體失能（即失去知覺）狀態，從而在腦部創傷後提供適應性優勢，從而降低捕食者被發現的風險。其他人則反對，沒有證據表明如此廣泛的去極化發作，並且SD在大腦型人腦中的傳播速度與刺槐神經節中的傳播速度一樣慢。進一步提醒人們，該領域不應成為史蒂芬·傑伊·古爾德（StephenJayGould）的「龐格洛斯範式」的受害者，該假設是生物學的每個特徵或過程均已被選擇或理想地用於特定目的。相反，對SD的敏感性可能是神經元緊密堆積的必然結果，而不是賦予任何進化優勢，而是具有足夠複雜性和組織性的神經系統的固有脆弱性。但是，這些思想受到以下神經組織的挑戰：某些神經組織，例如下腦核和哺乳動物自主神經節，儘管神經元的堆積密度類似於易感的組織，但它們仍對SD具有抵抗力。在最近的iCSD會議上，對SD的這些更廣泛的生物學影響進行了討論，目前正在準備總綜述。
結論
人們普遍認為某些或許多SD有害，尤其是在代謝受損的組織條件下，並且一些人認為，在急性腦損傷的情況下，應將所有SD視為有害。另一方面，人們普遍認為，SD在某些情況下可能是良性的，例如健康的大腦或偏頭痛先兆，並且某些人甚至強調了有益作用的可能性。良性和有益性之間的區別已成為一個重要的區別，因為對於某些SD或某些大腦區域而言，良性效應的存在不會成為阻止有害SD的介入療法的禁忌證。另一方面，SD有益或保護作用可能會需要特別注意。這種考慮表明需要進行直接解決腦損傷情況下有益作用假說的研究，迄今為止尚未進行。考慮到能量消耗在SD更加有害方面的重要性，還建議未來的治療工作應考慮改善組織灌注，而不是僅僅關注SD阻斷。如果SD具有有益作用或如果阻止SD的治療帶有令人擔憂的副作用，則這種方法將特別有吸引力。最後，人們達成共識，需要對整體損傷後的初始持續性SD進行更多研究，例如心臟驟停後的缺氧SD，不僅僅是心臟驟停研究在該領域不足，而且這些研究可以與昆蟲研究進行更直接的比較，因此可以從進化的角度更好地理解SD。最後重要的是，Leão的原始研究比較了正常腦部和局部缺血後的SD，他的研究結果繼續成為當今我們理解的基準。
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